U hlodavců bylo zjištěno již 5 genetických defektů zapříčiňujících obezitu a tyto defekty byly zjištěny i u lidských genů.
Zjistilo se, že agouti gen je příčinou obezity u tzv. "žlutých" myší. U žlutě zbarvených myší je agouti- signální protein se 133 aminokyselinami vyjádřen v mnoha tkáních. Tato bílkovina brzdí navázání melanocyty stimulujícího hormonu (MSH) na receptor (melanokortin-1 receptor). Normální funkcí melanocyty stimulujícího hormonu je zvýšení pigmentů v kůži, u těchto myší dochází ke změně barvy kůže dožluta. Další účinky melanocyty stimulujícího hormonu nejsou dopodrobna probádány, ale zřejmě souvisí mimo jiné i se schopností hybernujících zvířat nepřijímat během zimního spánku potravu. Agouti protein tedy soutěží s MSH o receptory (melanokortin-1 receptor), o němž je známo, že snižuje příjem potravy. (4)
Tento signální protein se našel i u lidí, avšak důležitost proteinu na vzniku obezity u lidí není zcela objasněna. Sérové koncentrace proteinu jsou vyšší u obézních než u neobézních mužů a hladiny v krvi souhlasí s mírou obezity, tj. čím vyšší koncentrace v krvi, tím vyšší je BMI. (5) Navíc se zjistilo, že defektní agouti gen nemusí způsobit obezitu, pokud je defektní i mahagonový gen. (6, 7) Způsob, jakým mutovaný mahagon gen zmírňuje obezitu vyvolanou přítomností agouti genu u myší, není jasný. Spekuluje se o tom, že snad posiluje interakci mezi agouti signálním proteinem s melanokortinovými receptory, nebo je možné, že ovlivňuje přes hypothalamus snížení příjmu potravin nebo výdej energie.
Ob nebo lep geny kódují výrobu proteinových látek zvaných leptin. (8) Myši s nedostatkem leptinu ("ob" myši) mají:
-
zvýšenou žravost
-
inzulínovou rezistenci
-
hyperinzulinémii
-
neplodnost
Podání leptinu myším odstraní všechny příznaky syndromu.
Ještě donedávna se předpokládalo, že tukové tkáně jsou metabolicky málo aktivní oblasti. Ukázalo se však, že i tukové tkáně produkují hormony. Právě takovým hormonem je leptin, jenž je produkován v tukových buňkách a placentě. Je to protein, předávající signály mozku o kvalitě a množství zásobního tuku. Se zvýšeným zastoupením tukových tkání v organismu začnou tukové tkáně ve zvýšené míře produkovat leptin, jenž negativní zpětnou vazbou ovlivní mozková centra v tom smyslu, že se dostaví pocit sytosti s následným omezením příjmu energie. (12)
Leptin se váže na specifické receptory a dokáže přimět neurony k omezení produkce neuropeptidu Y (13, 14), což je jeden z nejsilnějších stimulátorů příjmu potravin (13, 15) Nedostatek leptinu u "ob" myší způsobí nedostatek neuropeptidu Y, což má za následek hubnutí. Naopak geneticky zmutované "ob" myši, u kterých je produkce neuropeptidu Y zvýšená, jsou obézní.
Výstupy bádání na poli genetiky myší jsou hmatatelné i při léčbě lidské obezity, způsobené nedostatkem leptinu. Např. u dvou obézních sourozenců s prokázaným nedostatkem leptinu způsobeného mutací leptinového genu kódující výrobu leptinu, po léčbě jednoho z nich fyziologickou dávkou leptinu po dobu jednoho roku se podařilo dosáhnout zhubnutí o 16,4 kg a snížit o 15,5 kg tukovou hmotu v těle.
Bohužel se dá tímto způsobem léčit pouze obezita zapříčiněná nedostatkem leptinu. Většina lidí nemá žádné abnormality v leptinovém genu, a přesto jsou obézní. U nich také nemá podání leptinu žádný podstatný účinek, a to ani při vysokých dávkách leptinu. (21, 22)
Tučné myši jsou charakterizovány chybící carboxypeptidázou E enzymu, tj. enzymem, jenž je zapojen do štěpení mnoha prohormonů, včetně proinzulínu. (27) Tento typ obezity byl popsán i u jedné rodiny a byl spojen s mutací v genu kódující prohormon konvertázy I, tj. enzymu s funkcí podobnou jako carboxypeptidáza E. (28)
Tyto genetické defekty u obtloustlých myší jsou spojeny s celou řadou dalších poškození jako je zánět oční sítnice a mívají neurologické poškození krom jiného i v hypothalamu, což způsobuje jejich neskutečnou žravost.
Vznik obezity má mnoho příčin, každý jednotlivý případ má různě velký podíl genetiky, 0-100 %. Genetický základ obezity u lidí tvoří ve většině případů prosté obezity 60-70% podíl. Je to překvapivě vysoké číslo. Bude asi třeba přehodnotit pohled na příčinu obezity jak laické tak i odborné veřejnosti, která se domnívá, že za obezitu si jedinci mohou hlavně sami. Avšak v extrémním případě genetické mutace, může být až ve 100 % příčinou obezity vadný gen. Na druhou stranu, pokud např. v důsledku zánětu nebo úrazu dojde k zničení ventromediální části hypothalamu (část mozku), může být ve 100 % obezita získaná.
Pod náporem vědeckých poznatků z oblasti genetiky se hroutí představa o obézních jedincích, kteří si za svou obezitu mohou svou leností.
Jakou roli má genetický faktor u obezity se dá snadněji studovat na myších s přenosem genů a manipulací s podezřelými geny, jež by mohly obezitu způsobovat. Nemusíme již čekat na mutace způsobené přírodou, ale dnes již vědci dokáží zasahovat do genetické informace a prozkoumat, jakou mají geny funkci a jak ovlivňují příjem potravin. Pokud se genetickou manipulaci zničí gen, který kóduje melanokortin-4 receptor, myši se stávají žravější a přiberou rychleji na váze. (30) Naopak vynětím genu kódujícího melanokortin-3 receptor způsobíme, že myši zvýší výdej energie a zpomalí příjem potravin, jsou hubené a nehromadí žádný tuk.
Transgenní myši, u kterých byl odstraněn gen kódující serotonin-2C, začaly rychle tloustnout. To částečně vysvětluje, proč jsou serotoninergní léky účinné v léčbě otylosti lidí.
Z hlediska obezity se zkoumá celá řada dalších receptorů a peptidů.
Mezi stimulátory příjmu jídla patří:
-
Neuroepinefrin
-
Neuropeptid Y
-
Opiody (dynorfin)
-
Melanin koncentrující hormon
-
Růstový hormon - uvolňující hormon
Inhibitory příjmu jídla:
-
Leptin
-
Cholecystokinin
-
Enterostatin
-
Serotonin
-
CRH/urocortin
-
Alfa-MSH (melanocyty stimulující hormon, glukogonu podobný peptid-1)
Další řada modulátorů a receptorů je ve stádiu intenzivního studia, je to např.:
-
receptor serotonin-1B receptor,
-
glukokortikodové receptory v mozku,
-
gastrického inhibujícího polypeptidu (GIP) - hormonu
GIP (hormon) se začne vyplavovat do krve na základě zvýšené koncentrace tuku a cukru v krvi po vstřebání z trávícího traktu. GIP předá signál tukovým buňkám k uložení tuku do zásoby. Pokud transgenním myším GIP receptory chybí, jsou myšky chráněny před ztloustnutím a vznikem inzulínové rezistence. Naopak blokáda GIP receptorů lékem by se dala v budoucnu využít v léčbě obezity. Stále více se vědci přiklánějí k názoru, že léčba obezity bude v budoucnu zřejmě velice podobná léčbě hypertenze, tj. medikamentózní, trvalá a celoživotní.
Reference u autora, na vyžádání zašlu, pište na adresu: dr.klener@seznam.cz