Kauza estrogen
Především se upustilo, jak jsem již napsal, od podávání samotného estrogenu v první polovině cyklu. Přidání progestinu i do tablet první fáze umožnilo výrazně snížit dávku estrogenu, který ve vyšší dávce zatěžoval játra a přinášel i zvyšování krevní srážlivosti spojené s rizikem žilních trombóz. Původně se začínalo s dávkou 150 µg v 1 tabletě. Postupně se zjistilo, že je možno jít až na 50 µg, pak na 30 µg, na 20 µg a v poslední době dokonce na 15 µg ethinylestradiolu v 1 tabletě. Vysokodávkové pilulky se pak opustily a v současné době není v prodeji tableta, která by obsahovala více než 50 µg estrogenu. Těm, které měly 30–50 µg, se začalo říkat nízkodávkové a tohoto pěkně znějícího označení se jejich výrobci nechtěli vzdát ani poté, co přišly dávky ještě nižší. Proto dnes máme paradoxně jen antikoncepci nízkodávkovou, velmi nízkodávkovou a extrémně nízkodávkovou. Je to trochu, jako kdybychom místo Čech severních, středních a jižních měli Čechy jižní, jižnější a nejjižnější…
Aby si každý mohl udělat představu, kam jednotlivé přípravky patří, uvádím přehlednou tabulku 3, která ilustruje obsah estrogenu v současně prodávaných přípravcích.
Vidíme, že nejvíce jsou zastoupeny 30mikrogramové preparáty. Má to své důvody. Tato dávka vyhovuje největšímu počtu uživatelek. S vyšší dávkou estrogenu se mohou objevovat některé nepříjemnosti jako bolesti a zvětšení prsou, zadržení vody v organismu apod., extrémně nízké dávky zase skrývají nebezpečí nepravidelného krvácení. Je to tím, že nízká dávka v tabletě nedokáže celý den udržet množství estrogenu nad kritickou hladinou, nutnou pro blokádu hypofýzy. Vaječníky tak začnou zčásti pracovat a vytvářet hormony, jejichž účinek se pak „pere“ s hormony pocházejícími z tablet. Selhání se sice bát nemusíte, ale výsledkem takového souboje bývá nepravidelné krvácení mimo cyklus. Dávka 30–35 µg v tabletě tak představuje rozumný kompromis.
Mezi lidmi panuje názor, že antikoncepční hormony jsou něco škodlivého a že tedy čím méně estrogenů v tabletě, tím lépe. Není to pravda. Estrogeny nebezpečné nejsou a navíc je na ně vázána většina příznivých účinků hormonálních antikoncepčních tablet (možná, že se vám to po předchozí kapitole nezdá, ale jsou a není jich málo). Jediný nežádoucí účinek, vázaný na estrogeny, je zvýšená srážlivost krve a z toho plynoucí nebezpečí žilní trombózy. Zní tedy logicky, že níže dávkované přípravky by měly těchto komplikací způsobovat méně. Kupodivu to není úplně pravda a například rozdíl mezi přípravky s 30 µg a 20 µg není v praxi vůbec žádný.
Rozhodně tedy neplatí, že přípravky s nižšími dávkami jsou lepší. Jsou jiné a každá žena si musí najít takovou dávku, která jí vyhovuje.
Tab. 3 Rozdělení antikoncepčních hormonálních tablet podle obsahu estrogenu v 1 tabletě
Kauza progestin
Podíváme-li se na několik krabiček antikoncepčních tablet tam, kde je uvedeno složení, vidíme, že ve složce progestinové panuje situace mnohem pestřejší, než je tomu v komponentě estrogenní. Nejenže každý preparát obsahuje jiný hormon, ale dávky kolísají dokonce v rozmezí několika řádů. Je to výsledek hledání a tápání výzkumníků, kteří se snažili najít to nejlepší. Rozmanitost ve složení nabízených přípravků svědčí o tom, že se jim to ještě úplně nepodařilo.
Rozmanitost v dávkách má také na svědomí skutečnost, že hormonální aktivity různých hormonů se velmi liší. Proto 0,075 mg jednoho může způsobit stejnou odezvu organismu jako celé 2 mg jiného.
První umělý progestin byl vytvořen v 50. letech 20. století , a jak jsme si již řekli, při tvorbě se vycházelo z androgenu, pohlavního hormonu mužského. Výsledná sloučenina pak sice vykazovala výrazný účinek velmi podobný progesteronu tvořeného ženským vaječníkem, přesněji žlutým tělískem, jenže se v organismu zčásti měnila zpět v hormon mužský. Ve svém výsledném účinku tak měla ke svému přirozenému ideálu dost daleko, protože vykazovala i slabý nežádoucí efekt androgenní, tedy aktivitu mužského pohlavního hormonu. A ten v ženském organismu může páchat různé nepříjemnosti: od akné přes nežádoucí ochlupení až po podporu kornatění cév, a v důsledku toho vážných cévních onemocnění. Proto se úsilí výzkumníků zaměřilo na vytvoření umělého progestinu „čistého“, zbaveného oné „parazitní“ androgenní aktivity. Výsledkem byly látky norethisteron a levonorgestrel, kterým se začalo říkat progestiny druhé generace. Zejména druhá z nich se ukázala jako z různých důvodů velmi vhodná pro antikoncepční tablety, v nichž se s úspěchem hojně používá ještě dnes, i když s odstraněním nežádoucích androgenních efektů to ještě nebylo ono. A v tom okamžiku se cesty dalšího vylepšování rozešly 2 směry.
První vývojová větev šla cestou maximálního snižování dávky progestinu. Původní tablety v 70. letech 20. století měly v 1 tabletě až 0,5 mg hormonu, a to je na levonorgestrel opravdu hodně, protože jde o progestin velmi silný. Osmdesátým létům dominovaly již tablety s 0,25 mg a v současné době neexistují tablety, které by obsahovaly více než 0,15 mg. Dál už to nešlo bez ohrožení antikoncepčního účinku. Naštěstí se zjistilo, že úplně stačí, když se tato plná dávka podává jen v druhé polovině cyklu, zatímco v první se dá výrazně snížit. To znamenalo renesanci dříve opuštěných dvoufázových tablet. Netrvalo dlouho a vědci zjistili, že ještě lepších výsledků se dá dosáhnout, když se cyklus rozdělí dokonce na 3 části, a plná antikoncepční dávka se pak dává pouze v poslední třetině. Tak vznikla velmi oblíbená třífázová antikoncepce, kde plnou dávku progestinu obsahuje pouze poslední třetina tablet, zatímco v prvních 2 třetinách je dávka podstatně snížená. Při zachování plné účinnosti je tak celkové množství progestinu, které uživatelka za měsíc spolyká, podstatně zredukované. Při těchto nízkých dávkách se pak nežádoucí účinky ne úplně ideálního progestinu už většinou nemohou uplatnit. Tím spíše, že celkově v takovém přípravku nad progestinem převládá estrogen (říkáme, že antikoncepce je estrogenně dominantní) a estrogen sám má schopnost účinky mužského pohlavního hormonu blokovat. Proto také většina třífázových schémat např. zlepšuje akné. Poznáte je snadno: jejich název skoro vždy začíná na Tri- (Trisiston, Trisequens, Tri-Regol aj.).
Hormony druhé generace tedy rozhodně nejsou již „out“. Svědčí o tom i přípravek Loette, který nedávno uvedla na trh jako novinku firma Wyeth. Obsahuje levonorgestrel dokonce ve zdánlivě staromódním jednofázovém uspořádání, ovšem ve velmi nízké dávce, to je na něm nové. Nová je ovšem i cena, protože výrobce rozhodně nezachoval tradici, podle níž antikoncepce s levonorgestrelem patřila vždy mezi ty levné, dostupné opravdu každému.
Druhou cestou, kterou se výzkum ubíral, byla snaha objevit progestiny jiné, nové, jejichž „parazitní“ androgenní aktivita by byla snížena, až úplně odstraněna. Tak vznikla skupina sloučenin, které se jeden čas označovaly jako progestiny třetí generace a nyní se jim obvykle říká neandrogenní progestiny, i když přesnější by bylo nazývat je progestiny se sníženou androgenicitou. Ideálnímu „čistému“ progesteronu se sice více či méně blíží, ale protože všechny mají původ v mužském testosteronu, nemohou jako takové zcela překročit svůj stín. I když to firemní informace obvykle taktně zamlčují, přece jen mají určitou zbytkovou androgenní aktivitu, nebo se v organismu zčásti mění zpět na onen starý levonorgestrel (např. norgestimát až ze čtvrtiny).
První z této nové skupiny byl desogestrel; dosud je součástí přípravků Marvelon, Mercilon, Novynette a Regulon. Druhý v pořadí byl gestoden (přípravky Femoden, Minulet, Lindynette, Logest, Harmonet) a třetí norgestimát, jenž je většině českých žen znám z přípravku Cilest – ten, podporován agresivní reklamou firmy Cilag, obsadil v první polovině 90. let podstatnou část našeho antikoncepčního trhu. Poslední, nejnovější z této skupiny, je dienogest (u nás přípravek Jeanine). Těžko říci, který je lepší a který horší, každý z nich má něco dobrého a něco méně dobrého, každé ženě prostě vyhovuje jiný.
V některých případech došlo ke spojení obou principů: vznikly třífázové přípravky s novými progestiny. Je to, podle mého názoru, velmi vtipný způsob, který hormonální antikoncepci posunuje zase o krok dále; kupodivu je zatím takových preparátů málo. Učebnicovým příkladem je Pramino, třífázová podoba staršího Cilestu, Tri-Minulet, třífázová koncepce s gestodenem a Gracial, dvoufázový přípravek s desogestrelem. Všechny tyto tablety budou tedy tzv. estrogenně dominantní a dá se u nich očekávat velmi příznivý účinek na akné.
Obr. 10 Denní hormonální dávky během jednoho cyklu u třífázového přípravku (Trisiston®) ve srovnání s běžným jednofázovým preparátem (Minisiston®)
Existuje ještě jedna skupina progestinů, které svůj původ neodvozují od mužských pohlavních hormonů, a proto ani nemají onu nežádoucí androgenní aktivitu, na jejíž odstranění v předchozí skupině vynaložili chemici takové úsilí. Kupodivu se v kontraceptivech vyskytovaly dosud poměrně zřídka. Jejich nevýhodou je totiž to, že se musí kombinovat s trochu vyšší dávkou estrogenu (od 30 µg výše), proto nejsou použitelné v přípravcích s velmi nízkou dávkou estrogenu. Nejstarší je hormon cyproteronacetát, který je základem velmi známého a populárního přípravku Diane-35. Cyproteronacetát je hormon, který nejenže se na mužské pohlavní hormony nemění vůbec, ale dokonce i blokuje účinek androgenů na buňky. Proto se užívá s úspěchem k léčbě akné, nežádoucího ochlupení a jiných kosmetických problémů, které ženy trápí. Naprosto stejné složení mají i 2 z nověji zavedených přípravků – Minerva® a Chloe®. V poslední době se na trhu objevily ještě jedny tablety, které obsahují hormon z této rodiny, a sice chlormadinonacetát. Matky, nebo spíše babičky dnešních uživatelek, si možná vzpomenou na československý Biogest, který obsahoval velmi podobný progestin. Jeho výroba byla zastavena někdy na přelomu 70. a 80. let a zdálo se, že podobné přípravky skončily jednou provždy na smetišti farmakologických dějin. Teprve nyní byly doceněny jeho příznivé vlastnosti, firma Grünenthal jej oprášila a uvedla jako novinku pod názvem Belara®. Jde o antikoncepci rovněž s velmi příznivým kosmetickým účinkem – to jen dokazuje známou pravdu, že nové je často pouze dobře zapomenuté staré.
Tab. 4 Přehled progestinů užívaných k antikoncepci a příslušných přípravků, které je obsahují
A když už jsme u výčtu progestinů, před několika lety se objevil ještě jeden – drospirenon. Ten také nepatří do oněch chlapským duchem říznutých, androgenních progestinů. Navíc se pyšní jedním užitečným charakteristickým rysem, ale o něm se dočtete více v kapitole příští, která pojednává o nežádoucích účincích, a sice v odstavci věnovaném váhovému přírůstku.
Míra, s jakou se umělé progestiny mění na mužské pohlavní hormony, není jediným kritériem, které určuje jejich vhodnost k antikoncepčnímu použití. Druhou zajímavou vlastností je rychlost vylučování z organismu, která se udává tzv. poločasem vylučování.
Uděláme malou teoretickou odbočku pro zvídavé: co tento poločas je? Jde o dobu, za kterou se z organismu vyloučí polovina podané látky. Možná se zeptáte, proč polovina, proč se neudává, kdy se vyloučí veškerá látka. Je to proto, že rychlost vylučování se mění; je tím nižší, čím je koncentrace v těle nižší. Je totiž dána pravděpodobností, s jakou se molekuly podané látky dostanou do oné pětiny krve, která projde ledvinami a bude očištěna. Zbude-li proto v těle třeba jen 1 molekula, nemusí se teoreticky vyloučit nikdy a může až do smrti kroužit v krvi, má-li dost štěstí, že se vždycky ledvinám vyhne. Proto se také křivka, zobrazující množství látky v organismu teoreticky nikdy nedostane k nule. Opakuji, že teoreticky.
V současnosti užívané progestiny mají poločas vylučování v širokém rozmezí od 9 hodin až do 72 hodin (tj. 3 dny). Těžko říci, co je lepší. Hormony s rychlým vylučováním (krátkým poločasem) se nemohou v organismu hromadit, to je jistě plus. Na druhé straně jejich hladina v těle rychle klesá a snadno se dostane pod kritickou hladinu, kdy už nastane krvácení. Podívejte se znovu na spodní část složitého diagramu na obrázku 7, který znázorňuje hladiny hormonů během cyklu. Všimněte si, že impulzem k menstruačnímu krvácení je pokles progesteronu k velmi nízkým hodnotám, k němuž dojde po zániku žlutého tělíska. S umělým „progesteronem“, který rychle z organismu mizí, může tento pokles uživatelka nechtěně napodobit; stačí, když si zapomene vzít 1 tabletku, a někdy dokonce stačí, když ji užije se zpožděním. Přípravky s rychle vylučovanými progestiny jsou tedy velmi citlivé na pravidelné užívání a různé nepravidelné krvácení je u nich dost časté. Typický příklad je Jeanine, kde progestin dienogest má poločas vylučování jen 9 hodin, nejkratší ze všech umělých progestinů. Levonorgestrel, který má rychlost vylučování právě na druhém konci stupnice, je proti těmto zapomenutím poměrně odolný, na druhé straně se však může v organismu nežádoucím způsobem hromadit.
Zavěrem této dlouhé a na pochopení náročné kapitoly si shrneme nejdůležitější poznatky.
Pro zapamatování
- Antikoncepční tablety se dělí podle obsahu estrogenu v 1 tabletě, který kolísá od 15 do 50 µg. Vyšší i nižší dávky mají své výhody a nedá se říci, co je lepší. Lepší je to, co vyhovuje určité uživatelce.
- Progestiny v antikoncepčních tabletách jsou rozmanité, rozdělují se podle androgenicity, tj. do jaké míry si ponechávají zbytkovou aktivitu mužských pohlavních hormonů. Přípravky se podle toho dělí na tablety s klasickými progestiny druhé generace, progestiny se sníženou androgenicitou a progestiny zcela neandrogenní.
- Podle dávkování progestinu během cyklu se dělí na jednofázové a vícefázové (nejčastěji třífázové). Třífázové mají oproti jednofázovým obsah progestinu snížený. Velmi perspektivní je třífázové uspořádání progestinů se sníženou androgenicitou.
- Důležitá je i rychlost vylučování z organismu. Při rychlém vylučování nehrozí hromadění v organismu spojené s nežádoucími účinky, ale přípravek je velmi citlivý na pravidelnost užívání. Nejrychlejší vylučování má dienogest.
- O žádném z používaných progestinů se nedá říci, že je nejlepší. Pro danou uživatelku je nejlepší ten, který jí nejlépe vyhovuje.