• 10.1   Mechanismus účinku
• 10.2   Rozdělení
  • 10.2.1   Endotelprotektivní léky
  • 10.2.2   Protidestičkové léky (antiagregancia)
  • 10.2.3   Antikoagulancia
  • 10.2.4   Fibrinolytika
• 10.3   Základní charakteristika
• 10.4   Fibrinolytika
  • 10.4.1   Symptomimetika
  • 10.4.2   Symptomimetika s vyrovnaným inotropním a vazokostrikčním účinkem
  • 10.4.3   Symptomimetika s převážně inotropním účinkem
• 10.5   Zásady antiagregační, antikoagulační a trombolytické léčby
  • 10.5.1   Antiagregace
  • 10.5.2   Heparinizace
  • 10.5.3   Warfarinizace
  • 10.5.4   Trombolýza
• 10.6   Seznam antitrombotik registrovaných v ČR
•         Literatura

---

10.1 Mechanizmus účinku antitrombotik

Trombotické komplikace, jejíchž podkladem je vznik trombu v postižené tepně jsou jednou z nejčastějších příčin celkové úmrtnosti a také nemocnosti. K tvorbě trombu je zapotřebí trombogenní povrch (poškozený endotel), zvýšená adheze, aktivace a agregace destiček a spuštění mechanizmů srážlivosti od aktivace trombinu až po vznik stabilizovaného fibrinu. Do toho patofyziologického děje lze zasáhnout následujícími mechanizmy (obr.10.1.):

• prevencí poškození endotelu endotel protektivními léky
• zábranou vzniku trombu protidestičkovými léky
• zábranou nárůstu trombu antikoagulancii
• rozpuštěním trombu fibrinolytiky

Obr. 10.1 Složení trombu a látky inhibující vznik trombu

ENDOTELPROTEKTIVNÍ LÉKY
Skupina léků, kam patří ale i hypolipidemická léčba (viz kapitola 12 ) nebo nitráty (viz kapitola 4 ) s protektivním vlivem na cévní endotel, zabraňuje zvýšené adhezi trombocytů na cévní stěnu, aktivuje lokální tvorbu endogenního tPA a oxidu dusnatého (NO), tlumí tvorbu cytokinů a růstových faktorů podporujících neoangiogenezi, která se podílí na rozvoji aterosklerózy a zvyšuje přirozenou antitrombotickou vlastnost endotelu.

PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY (ANTIAGREGANCIA)
Tyto látky zasahují do procesu adhese, aktivace či agregace trombocytů různými mechanizmy.

Řada agonistů (trombin, tromboxan A, adrenalin, ADP, faktor aktivující destičky – PAF, kolagen, serotonin, vWF- von Willebrand Faktor,vazbou na destičkový GP Ib zprostředkuje adhezi na subendotel, vazopresin) vede k aktivaci destiček, tj. mění tvar jejich povrchu a alterují zde funkci glykoproteinových receptorů GP IIb/IIIa na něž se váže fibrinogen a v menší míře i jiné adhezívní molekuly. ADP je slabý agonista, aktivující funkci membránových GP IIb/IIIa přímo, silnější agonisté (trombin, kolagen) zvyšují aktivací arachidonové kyseliny v alfagranulích množství aktivovaných molekul GP IIb/IIIa na povrchu destičky.

Základním mechanismem agregace destiček je vazba fibrinogenu na glykoproteinové receptory IIb/IIIa destiček.

V posledních letech v souvislosti s pokrokem v poznání patofyziologie akutní trombózy a způsobu její léčby došlo k výraznému rozvoji v oblasti antiagregační a antitrombinové léčby. Řadu let jsme měli k dispozici pouze kyselinu acetylsalicylovou. V současné době se používá řada dalších látek, které ovlivňují funkci destiček různými mechanismy, nebo přímo inhibují trombin. Kromě kyseliny acetylsalicylové jsou v oblasti antiagregačních preparátů k dispozici thienopyridinové deriváty - ticlopidin a clopidogrel, které blokují ADP receptory destiček. Významným pokrokem v antiagregační léčbě je klinická aplikace inhibitorů destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. Tyto látky se v klinice používají především v léčbě akutních koronárních syndromů, jednou z hlavních indikací jsou také katetrizační intervence jak v oblasti koronárních tepen, tak tepen periferních (obr.2.).

AA – arachidonová kyselina
TXA - tromboxan A
ADP - adenosindifosfát

Obr. 10.2 Znázornění antiagregační léčby a aktivace destiček

ANTIKOAGULANCIA
Pro vznik trombu má zásadní význam trombin a jeho mnohočetný zpětnovazebný vliv na hemokoagulaci.

Antikoagulační léčba má zamezit tvorbě trombinu z protrombinu a následné koagulační aktivitě, kde aktivovaný trombin odštěpuje z fibrinogenu fibropeptid A, B . Vznikne nejdříve monomer fibrinu a po aktivaci vápníkovými ionty a faktoru XIII polymer fibrinu. Trombin také aktivuje faktory V , VIII a faktor XIII, který stabilizuje a zpevňuje trombus vazbou fibrinu. Trombus je potom je hůře přístupný fibrinolýze. Trombin je také fyziologickým aktivátorem destiček (viz obr.10.2.).

Aktivovaný faktor Xa je jedním z hlavních koagulačních faktorů vedoucích k tvorbě trombinu a následně fibrinogenu a proto látky inhibující přímo nebo nepřímo faktor X jsou hojně používány jako antikoagulační látky. Antitrombin III ( ATIII) inaktivuje faktor Xa a tvorbu faktoru IIa v koagulační kaskádě a jeho účinek je mnohonásobně zesílen heparinem v komplexu heparin-ATIII (viz obr 10.2.). Tento komplex nejen brání přeměně fibrinogenu na fibrin, ale i tvorbě trombinu ( anti Xa).

Vitamin K je nezbytný k tvorbě koagulačních faktorů II, VII, IX a X. Vitamin K aktivuje gamakarboxylázu v hepatocytu, která výše uvedené koagulační faktory přeměňuje na funkčně účinné pro koagulaci. Je třeba si uvědomit, že antikoagulancia nemají fibrinolytickou aktivitu a proto utvořený trombus nemohou rozpustit.

Inhibici koagulace lze dosáhnout několika způsoby:

• Blokádou zahájení koagulační kaskády
  - inhibitory tkáňového faktoru
  - inhibitory ostatních koagulačních faktorů
• Blokádou aktivace protrombinu
• Blokádou účinku trombinu
  - přímé inhibitory
  - nepřímé inhibitory

FIBRINOLYTIKA
Nebo také trombolytika působí jako aktivátory plasminogenu. Aktivují endogenní fibrinolytický systém odštěpením argininu a valinu vázaných v plasminogenu za vzniku plasminu, enzymu, který štěpí fibrinovou sraženinu, fibrinogen a ostatní plasmatické proteiny, včetně prokoagulačních faktorů V a VIII. Altepláza a urokináza štěpí peptidické vazby přímo. Anistrepláza (APSAC) a streptokináza působí nepřímo; spojením s plasminogenem vytvoří komplex streptokináza-plasminogen, který je konvertován na komplex streptokináza-plasmin, který přeměňuje residuální plasminogen na plasmin. Přeměna plasminogenu na plasmin se uskutečňuje v cirkulující krvi i přímo v trombu nebo embolu a na jeho povrchu. Trombolytika rozpouštějí existující fibrinová depozita zasažená tvorbou plasminu. Proto trombolytika také podporují lýzu fibrinových depozit odpovědných za hemostázu. Altepláza je více selektivní než jiná trombolytika, více se váže na fibrin-plasminogenový komplex uvnitř krevní sraženiny než k cirkulujícímu (volnému) plasminogenu.

Největší zkušenosti s trombolytickou terapií jsou u akutního infarktu myokardu s ST elevacemi v intervalu do 12 hodin po vzniku příznaků (zachrání 50-64 nemocných na 1000 léčených a prospěch z léčby přetrvává minimálně 1 rok, ale někteří udávají až 10-14 let ), kde fibrinolýza se podílí na otevření infarktové epikardiální tepny i zprůchodnění mikrocirkulace. Fibrinolýzy se používá i u žilního trombembolismu k rychlému ovlivnění ileofemorální trombózy, zejména probíhá-li pod obrazem phlegmasia cearulea, při léčbě rozsáhlejší plicní embolie u hrozícího šokového stavu nebo při známkách dysfunkce pravé komory, při léčbě trombotických uzávěrů periferních tepen, při trombóze AV shuntů, nebo u ischemických mozkových cévních příhod v intervalu do 3 hodin po vzniku příhody. Nesporným přínosem je trombolýza periferních žil nebo tepen prováděná katétrem (lokální trombolytická terapie nebo pulsní trombolytická terapie), kde je možno snížit dávku používaného trombolytika, tím snížit výskyt systémových vedlejších účinků a cílenou aplikací snadněji navodit žádoucí efekt. Zvyšuje se výskyt místného krvácení při nutnosti zavedení cévky do tepny. U nemocných s infarktem myokardu bez ST elevací (NSTEIM) je trombolýza kontraindikována.

S cílem dosáhnout u nemocných s AIM vyšší incidence normalizace krevního průtoku v tepně postižené trombózou se zkouší podávání kombinace trombolytika a blokátoru glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. V kombinaci s alteplázou (TIMI 14) se zlepšila mikrovaskulární reperfuze, s reteplázou (SPEED) se zvýšila průchodnost tepny i když mortalita po 30 dnech byla stejná (GUSTO V). Studie GUSTO V ukázala snížení reinfarktů a potřeby následné revaskularizace, ale zvýšilo se riziko krvácení při léčbě poloviční dávkou reteplázy a plnou dávkou abciximabu. Podobně také studie ASSENT–3 ukázala mírně lepší výsledky při použití kombinace poloviční dávka trombolytika (TNK-tPA) + abciximab + poloviční dávka nefrakcionovaného heparinu oproti trombolýze a heparinu, ale podstatně se zvýšilo riziko krvácení.

10.2 Rozdělení

10.2.1.Endotelprotektivní léky

• sulodexid
• řada látek ovlivňující funkci endotelu: PGE₁, PGI₂, heparin, LMWH, nitráty, ACE-I, BB, spironolakton, statiny ap.

10.2.2.Protidestičkové léky (antiagregancia)

• Blokáda adheze destiček na subendotelovou matrix
• Blokáda aktivace a agregace destiček
  - blokáda tromboxanového systému
  • ireverzibilní : kyselina acetylsalicylová (ASA)
  • reverzibilní: indobufen
  - Inhibitory fosfodiesterázy
  • dipyridamol
  - Blokáda ADP systému
  • ticlodipin
  • clopidogrel
  - Antagonisté IIa/IIIb receptorů
  • monoklonální protilátky - abciximab
  • syntetické peptidové inhibitory - eptifibatid
  • nepeptidové inhibitory (fibany) -tirofiban, lamifiban, orbofiban, xemilofiban, sibrafiban či roxifiban

10.2.3 Antikoagulancia

• Blokáda zahájení koagulační kaskády
  – inhibitory tkáňového faktoru – TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)
• – inhibitory ostatních koagulačních faktorů
• Inhibice tvorby trombinu:
  – inhibice f. IXa
  – inhibice F. Xa - heparin, LMWH, pentasacharid
• Blokádou účinku trombinu
  - přímé inhibitory (antitrombin III independentní) - hirudin , bivalirudin, ximelagatran, argatroban
  - nepřímé inhibitory (antitrombin III dependentní) – heparin, LMWH , pentasacharid
  - antagonisté vitamínu K ( kumariny) – ethylbiskumacetát a warfarin

10.2.4. Fibrinolytika

• 1.generace: streptokináza, urokináza, anistrepláza: anisoylated plas-minogen-streptokinase activator complex (APSAC)
• 2. generace: altepláza
• 3. generace: retepláza (rPA), lanotepláza (nPA), sarupláza (prourokináza, r-scu-PA), stafylokináza, TNK tkáňový aktivátor plasminogenu, aktivátor plasminogenu ze slin vampir netopýra (bat-PA)

10.3. Základní charakteristika antitrombotik

♥ SULODEXID

Sulfonovaný glykosaminoglykan, který se skládá z heparinoidu a dermatansulfátu (80:20%). Mechanizmus účinku je komplexní a je dán vlastnostmi jednotlivých složek heparinové a dermatanové frakce. Nelze jej doporučit k používání v indikaci plné antikoagulační léčby, snižuje spíše viskozitu plasmy lipolytickým vlivem, má profibrinolytický účinek a zlepšuje reologické vlastnosti krve. Má antitrombotický ( anti Xa) a antikoagulační účinek (anti IIa), uvolňuje tkáňový aktivátor plasminogenu (tPA) a brání uvolnění inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI), vykazuje také antiproliferační vliv na subendoteliální buňky hladkého svalstva, protektivní a reparační působení na cévní endotel.

Antitrombotický účinek asi 4x převažuje nad antikoagulačním proto nedochází k prodloužení běžných koagulačních testů. Ve studii IPO-V2 u 3986 nemocných po infarktu myokardu v r. 1994 sulodexid podávaný po dobu 1 roku snížil mortalitu oproti placebu z 7,1% na 4,8%, výskyt reinfarktu z 4,6% na 3,3% a výskyt trombů v levé komoře.

Indikace → diabetická angiopatie, ostatní indikace jsou přinejmenším sporné (dříve se udávalo použití u nemocných s dg. st.p. IM a CHSS, kde nelze podávat ASA a přitom má nemocný zvýšené riziko trombembolie – dnes je vhodnější použití blokátorů ADP receptorů), podpůrná léčba žilní trombózy a posttrombotického syndromu a ICH DKK.

Nežádoucí účinky → mohou být nauzea, zvracení. Krvácení bylo pozorováno pouze při kombinaci s antikoagulancii.

Kontraindikace → V případě známé přecitlivělosti na heparin. Opatrnost musíme zvážit při nekorigované hypertenzi, floridní vředové chorobě, mozkových nádorech.

Dávkování → nitrožilně či nitrosvalově 600 IU 1x denně 10-20 dní a poté perorálně 250-500 IU 2x denně 3-4 měsíce.

♥ KYSELINA ACETYLSALICYLOVÁ (ASA - aspirin)

v ASA navozuje dlouhotrvající funkční defekt destiček, který je klinicky detekovatelný jako prodloužené krvácení. Kyselina acetylsalicylová (ASA) původně nazvaná „aspirin“, byla poprvé syntetizována ve stabilní formě firmou Bayer v r. 1897 a na trh uvedena v r. 1899 a je zatím nejlacinější účinná látka s antiagregačním účinkem. Mechanismus účinku je znám až od roku 1972. ASA nezvratně blokuje acetylací prostaglandin (PG)H synthetasu nebo také cyclooxygenázy (COX), která je zodpovědná za tvorbu PGH2 , prekursora TXA2.

Existují dva isoenzymy cyclooxygenázy (COX), aspirin více blokuje COX – 1 (tzv. konstituční formu cyklooxygenázy přítomnou v destičkách, v buňkách žaludeční sliznice a v ledvinách) a méně blokuje COX – 2 (tzv. indukovaný typ cykloxygenázy uvolňovaný na zánětlivé podněty a přítomný v endotelu). Blokádou destičkového typu COX-1 zabraňuje tvorbě prostaglandinu G2 a následnému vzniku a uvolňování jednoho z hlavních hlavních mediátorů agregace - tromboxanu A2 (TXA2). V důsledku těchto dějů dochází k antiagregačnímu působení. Ostatní mediátory agregace (ADP, trombin a další) ovlivněny nejsou.

Hlavním místem účinku aspirinu na trombocyty po resorpci ze zažívacího traktu je portální oběh, takže antiagregační účinek ( na rozdíl od protizánětlivého, analgetického účinku a účinku na tvorbu prostacyklinu ) není závislý na sérové hladině v systémové cirkulaci. Inhibiční účinek aspirinu na destičkový TXA2 je rychlý s maximálním účinkem do 15-30 minut po p.o. podání dávky menší než 100 mg, která téměř kompletně zablokuje tvorbu TXA2. Denní podávání dávek 30-50 mg má kumulativní účinek a pravděpodobně vede ke kompletní inhibici TXA2 během 7-10 dnů.

Účinek na trombocyt je trvalý po dobu jeho životaschopnosti a trombocyty vykazují defekt ve schopnosti agregace po celou dobu života trombocytu tj 7-10 dní. Destičky jsou totiž bezjaderné elementy a nejsou již schopny znovu resyntetisovat COX-1, na rozdíl od cévního endotelu, kde může docházet v resyntéze cycloxygenázy a obnovení tvorby COX – 2.

Také nesteroidní antirevmatika typu ibuprofenu (NSAIDS) blokují COX-1, ale tato inhibice je reversibilní a po několika hodinách se enzym stává opět funkčním Inhibice závisí na délce trvání farmaka v organizmu. Interakce NSAIDS s COX tak může zabránit acetylaci enzymu ASA a tím antagonizovat její účinek kompetitivní inhibicí ( NSAIDs je vhodné podávat až s delším časovým odstupem po požití ASA).

Kromě antiagregačního účinku se zdá být prokázaný, má ASA také protizánětlivý účinek, který je zodpovědný za jeho antiaterogenní účinek.

Blokování endoteliálního typu COX – 2 v endotelu cév vede ke snížení tvorby vazodilatačních prostaglandinů, především prostacyclinu (PGI2) v endotelu cév. Na rozdíl od dlouhodobé inhibice tvorby TXA2 trvá potlačení tvorby PGI2 v endotelu pouze několik hodin po podání ASA. Prostacyklin je nezbytný pro hemodynamický efekt ACE inhibitorů. Při léčbě ASA může takto docházet k snižování účinnosti ACE inhibitorů, i když klinický význam byl pozorován jen při kombinaci ACE-I s vyšší dávkou ASA, nikoliv při použití nízkých dávek.

Je však třeba si uvědomit, že aspirin ovlivňuje jen jednu aktivační cestu destiček a to agregaci, nikoliv adhezivitu a inhibice cykloxygenázy destiček nezabrání “smykové” adherenci destiček k endotelu. Proto je ASA součástí řady kombinačních terapeutických postupů v antiagregační léčbě (s ADP blokátory, s dipyridamolem, s IIb/IIIa blokátory). U 5-20% nemocných je uváděna “rezistence na ASA”. Je prokázáno, že tito nemocní mají statisticky významně zvýšen výskyt různých typů ischemických příhod a úmrtí. Rezistence na ASA může být vrozená a asi souvisí s polymorfismem genu pro cykloxygenázu a pro glykoproteinový III receptor. Tvorba cyclooxygenázy s následnou aktivací destiček může probíhat také alternativními cestami, které ASA blokuje jen částečně nebo nejsou vůbec blokovány. Rezistence může být asi i získaná např. při zvýšených hodnotách lipidů, při současné medikaci nesteroidními antirevmatiky typu ibuprofenu a u kuřáků. Zatím nevíme zda lze ASA rezistenci překonat zvýšením dávky a u kterých nemocných musíme použít jiné antiagregační přípravky, protože zvýšení dávky je neúčinné. S tím souvisí i pojem “aspirinový paradox” popsanými některými autory u nemocných s akutním koronárním syndromem léčených před akutní příhodou dlouhodobě ASA, kteří přesto prodělají akutní ischemickou příhodu. Jejich prognóza je horší než u osob, kteří před akutní ischemickou příhodou nebyli léčeni dlouhodobě ASA a častěji u nich selhává konzervativní léčba. Účinnost dlouhodobé léčby ASA lze nejlépe monitorovat agregometricky, ale přesto, že byl vyvinut a v USA schválen přístroj pro klinické použití u lůžka nemocného, rutinní měření je zatím drahé (cca 20-30 USD) a neexistují normy a doporučení pro terapeutické závěry ze získaných výsledků.

Nežádoucí účinky → jsou způsobené ASA vyvolanou inhibicí cytoprotektivních a vasodilatačních prostaglandinů, které vede k jeho gastrointestinální toxicitě a nefrotoxicitě. Blokáda cyklooxygenázy, převážně izoformy COX 1 má nežádoucí vliv na výskyt žaludečních komplikací.

Nejčastější je “gastropatie indukovaná nesteroidními antirevmatiky” projevující se dyspeptickými obtížemi (pyroza, anorexie, nauzea, zvracení, břišní dyskomfort) a slizničními lézemi vedoucí ke krvácení do GIT (potencované ještě sníženou agregací destiček). Řada poškození je často klinicky němá a projeví se až náhle vzniklým krvácením nebo plíživě vznikajícím anemickým syndromem mikrocytárního typu s hyposiderémií. Při dlouhodobé terapii u starších osob bychom měli sledovat hodnoty hemoglobinu. V některých primárně preventivních studiích je uváděn vyšší výskyt mozkových krvácení a proto není ASA doporučován pro preventivní užívání u jinak zdravých osob. Pokud užití ASA vyvolá kopřivku také jej okamžitě vysadíme, protože nemocný může být ohrožen vznikem angioneurotického edému.

Kontraindikací → jsou kromě přecitlivělosti na salicyláty a krvácivých stavů také krvácení z močového či genitálního systému a některé formy astmatu. Rizikovými faktory pro krvácivé komplikace jsou věk, předchozí anamnéza GIT krvácení, vředová choroba gastroduodena v anamnéze, současné používání NSAID, onemocnění ledvin s renální insuficiencí, nejasný anemický syndrom, kouření a nedostatečné zajištění stravy. V praxi tito nemocní současně užívají blokátory sekrece žaludeční kyseliny solné, nebo používají některé lékové formy ASA, které obsahují látky chránící GIT (např. glycin v přípravku Godasal) nebo jsou upraveny, tak aby nedráždily žaludeční sliznici. V zahraničí je doporučováno i dávkování obden. Z lékových interakcí pamatujeme na zvýšení možnosti krvácení v kombinaci ASA s warfarinem či pelentanem, nesteroidními antiflogistiky, kortikoidy. Zesílení účinku metotrexátu, sulfonamidů, sulfonylureových antidiabetik, acetazolamidu. Oslabení účinku ACE inhibitorů při současném podávání nižších dávek ASA se v klinice nepotvrdilo.. ASA je vhodné vysadit minimálně 2 - 3 dny před operačním zákrokem, abychom zabránili krvácivým peri a pooperačním komplikacím.

Indikace → ASA je používán v primární prevenci u nemocných s vysokým rizikovým profilem pro vznik aterosklerotických komplikací. ASA byl hodnocen v 5 velkých primárně preventivních studiích většinou zahrnující muže mezi 40-75 lety. ASA snižoval riziko kombinovaného ukazatele nefatálního IM a fatální kardiovaskulární příhody o 28% , ale v některých studiích zvyšoval riziko krvácivé CMP a krvácení do GIT. Celková mortalita se nezměnila. V primární prevenci má smysl podávání ASA jen u nemocných s rizikem vzniku aterosklerotických komplikací více než 20% v následujících 5ti letech, tj na základě rizikové stratifikace. U žen a starých osob je k dispozici jen málo dat z randomizovaných studií. Studie PHS (Physicians Health Study) ukázala, že čím mají pacienti vyšší hodnotu hsCRP, tím je účinek ASA výraznější.

Studie ISIS –2 prokázala účinek 162 mg ASA podávaného 1 měsíc u akutního infarktu, kde snižuje hospitalizační mortalitu, dále u nestabilní anginy pectoris, kde snižuje riziko srdečního infarktu. ASA má být podáván co nejdříve při podezření na akutní koronární syndrom (ale může zhoršit situaci nemocného při disekujícím aneurysmatu aorty nebo při atypických bolestech u peptického vředu napodobujícího ischemickou bolest) a v jeho podávání je nutno trvale. Podává se v sekundární prevenci ischemických CMP, u nemocných s fibrilací síní bez prokazatelné strukturální poruchy srdce (tzv. “lone fibrilace”) a bez rizikových faktorů, při arteriovenózních zkratech (AV –fistuly) v léčbě dialyzovaných nemocných, u ischemické choroby dolních končetin. U nemocných po aortokoronárním bypassu zlepšuje podávání ASA průchodnost žilních bypassů v období prvního roku po výkonu. Neovlivňuje ale vlastnosti bypassu provedeného pomocí a. mammaria interna (IMA) ani žilních bypassů starších 1 rok. Příznivý vliv na osud nemocných u stabilní angíny pectoris léčené beta blokátory byl prokázán před 10ti lety v jediné randomizované, placebem kontrolované studii SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) , kde dávka 75 mg snížila výskyt infarktu myokardu a náhlé smrti o 34%, ale neovlivnila celkovou mortalitu. V dnešní době při použití nových léčebných algoritmů (ACE inhibitory – také snižují tvorbu tromboxanu, betablokátory a statiny – viz nelipidové účinky statinů ) se někteří domnívají že příznivý účinek ASA je u stabilních forem ICHS méně vyjádřen.

Dávkování → Optimální dávka ASA zůstává stále předmětem diskuse. Byl vysloven názor, že nízké dávky < 160mg by měly být účinnější než dávky střední (160-325 mg) nebo vysoké (500-1500 mg). U NAP a AIM začneme dávkou 400-500 mg (Aspegic i.v. nebo rozkousat tabletu 400 mg Anopyrinu) , u koronární angioplastiky (PTCA) jsou pro prevenci restenózy doporučované dávky kolem 300-400 mg před zákrokem a potom po dobu 4 týdnů a potom dlouhodobě dávkou 75-150 mg. Někteří autoři doporučují v udržovací léčbě po AIM dávky vyšší než 150 mg, protože výskyt aspirinové rezistence je při tomto dávkování menší. Nízké dávky jsou doporučovány např. u kardiologického syndromu X proto, že neblokují PGI2 a nemají potencionálně vasokonstrikční účinek jako vyšší dávky. Po aortokoronárním bypassu (CABG) byla dříve doporučována nízká dávka 50 mg v kombinaci s dipyridamolem, nyní je doporučováno zahájení léčby do 48 hodin po operaci s dávkou 300 mg v prvním roce s pokračováním léčby nižšími dávkami bez časového omezení. U ischemické mozkové příhody by léčba měla být zahájena co nejdříve s dávkou 160 -325 mg . Hlavní obava u mozkových příhod je v tom, že časná terapie ASA může vést k prokrvácení ischemického ložiska a přeměně ischemické CMP v hemorrhagickou. Také v sekundární prevenci cévních mozkových příhod (CMP) se neprokázal rozdíl v účinnosti mezi nízkými a středními dávkami ani mezi středními a vysokými dávkami. V současné době je v Evropě neurology v sekundární prevenci CMP doporučována jedna denní dávka 200 až 325 mg.

U nemocných s “lone fibrilací síní” bez ostatních rizikových faktorů je doporučená dávka 300 mg, ale antikoagulační léčba je účinnější ve snížení rizika CMP. ASA se také s úspěchem kombinuje s thienopyridinovými deriváty a s dipyridamolem a i.v. podávánými IIb/IIIa blokátory. Objevují se také fixní kombinace se statiny, kde se účinek statinů a ASA sčítá.

Nízké dávky ASA (100 mg) mohou být použity s opatrností i u nemocných léčených perorálními antikoagulancii (warfarinem).

                

Tab. 10.1 Indikace ASA u kardiovaskulárních onemocnění

Indikace	Doporučené dávky
Prevence opakování IM	75 – 325 mg denně s trváním neurčitě
Prevence vzniku IM u nemocných s nestabilní AP	75 – 325 mg denně s trváním neurčitě
Prevence vzniku IM a úmrtí u nemocných se stabilní AP	75 – 325 mg denně s trváním neurčitě
Prevence cévního ůmrtí u nemocných s podezřením na IM	160 – 352 mg denně počáteční dávky pokračující 30 dní, potom přehodnocení léčby
Po CABG	325 mg za 6 hodin po zákroku pokračující 1 rok až neurčitě dlouho
PTCA	325 mg 2 hodiny před zákrokem, potom 160-325 mg denně
Prevence úmrtí a opakování CMP po TIA nebo ischemické CMP	75 – 325 mg denně s trváním neurčitě

♥ INDOBUFEN

Reverzibilně inhibuje tromboxansyntetázu a na rozdíl od ASA po přerušení léčby se funkce trombocytů upravuje do 24 hodin. Generování prostacyklinů inhibuje zřetelně méně než kyselina acetylsalicylová. Je vhodným lékem pro antiagregační léčbu u nemocných vyžadujících reverzibilnost inhibice cyklooxygenázy (např. několik dní před plánovanou operací kdy nechceme riskovat riziko krvácení při chirurgickém zákroku a léčbu potřebujeme rychle ukončit ) a dříve byl indikován v sekundární prevenci u nemocných s intolerancí kyseliny acetylsalicylové (dnes je vytlačován blokátory ADP receptorů). Jeho podávání po PCI není vhodné vzhledem ke slabšímu účinku.

Nežádoucí účinky → Jde o lék bezpečný, dobře snášený. Ve výjimečných případech se vyskytují gastrointestinální potíže, krvácení z dásní a nosu, petechie a bolest hlavy.

Dávkování → Podává se 2x denně v celkové denní dávce 200-400 mg

♥ DIPYRIDAMOL

Zabraňuje adhezi destiček k poškozenému endotelu, aktivuje prostacyklin, zvyšuje cAMP inhibicí destičkové fosfodiesterázy a mimoto má koronarodilatační efekt, způsobený inhibicí přenosu adenosinu v koronárních cévách, může způsobit steal efekt – vasodilataci nepoškozených koronárních tepen se zmenšením toku do stenotických koronárních tepen (“obrácený efekt Robina Hooda – bohatým se přidá, chudým ubere”) s nižším prokrvení v ischemických oblastech. V antiagregační léčbě se často používá v kombinaci s jinými protidestičkovými léky s cílem zvýšit účinnost léčby a snížit výskyt vedlejších účinků po ASA snížením jeho dávky (ASA 25 mg + dipyridamol 200 mg).

Z nežádoucích → účinků je v popředí nauzea, bolesti hlavy, možné zhoršení anginózních obtíží, závratě a hypotenze.

Kontraindikací → jsou krvácivé stavy, aortální stenóza a obstrukční kardiomyopatie.

Z lékových interakcí → kromě zesilujícího účinku antiagregancií, antikoagulancí a fibrinolytik, je hypotenze a bradykardie při použití adenosinu.

Indikace → Studie ESPS II ukázala příznivé účinky kombinace dipyridamolu a ASA v sekundární prevenci ischemické neembolické CMP oproti samotnému podávání ASA nebo dipyridamolu, kde se snížilo riziko opakování CMP o 37%, ale neovlivní výskyt srdečních příhod. Samostatně se podával pouze při nesnášenlivosti ASA, ale tato indikace je po rozšíření ADP blokátorů opuštěna, stejně jako kombinace s antikoagulancii u nemocných s umělou chlopní. Dipyridamol v dávce 225 – 400 mg denně může zesílit účinek perorálních antikoagulancí v léčbě tromboembolických příhod. Další možné indikace dipyridamolu s ASA u nemocných po aortokoronárním bypassu (CABG), TIA a periferním postižení cév nebyly ve velkých studiích ve srovnání s pouhým ASA statisticky významné. Jinou indikací může být mebranoproliferativní glomerulonefritida..

Dávkování → 3 x 75 mg minimálně hodinu před jídlem.

♥ TICLOPIDIN

Thienopyridinové deriváty( ticlopidin a clopidogrel) blokují selektivně a ireverzibilně vazbu ADP na destičkové receptory a tím brání ADP-dependentní aktivaci komplexu IIb/IIIa a vazbě trombocytů s fibrinogenem, zpomaluje vazbu fibrinové sítě mezi trombocyty navzájem a mezi cévní stěnou. Inhibicí aktivace destičky je potlačeno uvolnění řady látek z jejích alfa granul. Zvyšuje antiagregační účinek ASA.. Po p.o. podání vyžadují přeměnu na aktivní látku a v důsledku toho je jejich nástup účinků relativně pomalý což je nevýhodné v akutních klinických situacích. Podobně jako po ASA i u thienopyridinových derivátů byla popsána rezistence, vyskytující se u 5-15% nemocných.

Ticlopidin pro plné rozvinutí účinku potřebuje podávání po dobu 4-7 dní a po vysazení účinek přetrvává až 5 dní. Není metabolizován systémem CYP 3A4 a proto zde nehrozí takové množství farmakologických interakcí jako u clopidogrelu. Ze závažných nežádoucích účinků je třeba pamatovat na neutropenii ( 2,4%), krvácivé projevy, jaterní poškození, průjmy a kožní reakce.

Lékové interakce → zesiluje účinek ASA, antikoagulancií, cyklosporinu a teofylinu Jeho účinek zvyšuje cimetidin.

Indikace → 1. samostatné podávání: při přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti ASA . U ischemických mozkových příhod byl ve studii TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) podobně účinný jako ASA. 2. kombinace podávání s ASA: V současné době je podávání ticlopidinu nejpřínosnější pro nemocné, jimž je implantován stent v koronárním či periferním řečišti. Nevýhodou ticlopidinu je pomalý nástup účinku, maximálního efektu dosahuje až po několika dnech. Je-li tedy plánována intervence, při které bude použit stent, zahajuje se podávání ticlopidinu 72 hodin před intervencí, po provedeném výkonu se pak ticlopidin podává v dávce 2 x 250 mg po dobu jednoho měsíce. Při akutní PCI před zákrokem i po něm je doporučován jen clopidogrel.

Nežádoucí účinky → průjem se vyskytuje až u 20% nemocných, někdy doprovázený kožní vyrážkou vedoucí u 2% léčených k přerušení léčby. Závažným vedlejším účinkem je neutropenie vyskytující se u 2% nemocných a silně bývá vyjádřena u 0,85%. Vzácnou komplikací je trombotická trombocytopenická purpura (dosud popsáno asi 100 případů s vážnou prognózou). Výskyt vedlejších účinků se zvyšuje při použití dávky větší než 500 mg/den, proto se nedoporučuje podávat úvodní nasycovací dávku jako u clopidogrelu.

Dávkování → 2 x 250 mg vždy s jídlem (prevence průjmů), po omezenou dobu 1-2 měsíců. Monitorování léčby ticlopidinem tedy vyžaduje kontrolu krevního obrazu (diferenciální počet leukocytů) po 14 dnech v začátku léčby!!

♥ CLOPIDOGREL

Je chemicky odvozený od ticlopidinu s mírně odlišnou farmakokinetikou a podobným relativně vyšším účinkem. Po perorálním podání se rychle vstřebává a k dosažení rychlého účinku v akutních koronárních stavech se podává nasycovací dávka 300 mg a dále se pokračuje v udržovací dávce 75 mg. Clopidogrel se aktivuje v játrech a střevech systémem cytochromu 450 (CYP 450) na účinnou látku, která ovlivňuje P2Y12 destičkové receptory pro ADP. Není jasné, které isoenzymy se podílí na této aktivaci, některé data ukazují na 1A9 a CYP3A4. Léky, které jsou metabolizovány těmito systémy (např. některé statiny, sirolimus) mohou snižovat dostupnost aktivní formy clopidogrelu, zvláště při podání nasycovací dávky, méně již při v udržovací fázi léčby. Proto někteří autoři doporučují zvýšit nasycovací dávku na 450 mg nebo i 600 mg před provedením PCI.. Má méně nežádoucích účinků ve srovnání s ticlopidinem, zejména neutropenií.

V sekundární prevenci u aterosklerotického cévního postižení byl zkoušen clopidogrel jako alternativa ASA ve studii CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). U nemocných léčených clopidogrelem (75 mg 1x denně) ve srovnání s ASA (325 mg 1x denně) byl nižší výskyt ischémie mozkové ( o 7,3%), ischémie dolních končetin ( 23,8%) a pouze nemocní po srdečním infarktu měli nižší výskyt recidiv po ASA ( 3,7%) celkově však výskyt cévních příčin úmrtí byl o 8,7% nižší po clopidogrelu. Novější studie CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) prokázala nižší výskyt komplikací po clopidigrelu než při léčbě ticlopidinem.

Účinek kombinace ASA a clopidogrelu u nemocných s akutními koronárními syndromy byl ověřován ve studie CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events). Studie prokázala u 12 500 nemocných, že clopidogrel (nasycovací dávka a dlouhodobá léčba) v kombinaci s nízkou dávkou ASA podávaný nemocným s nestabilní anginou pectoris a non Q infarktem myokardu do 24 hodin po vzniku obtíží po dobu 9 měsíců, snižuje kombinovaný ukazatel úmrtí z cévních příčin /IM/CMP na 9,3% oproti 11,4% po placebu což znamená 20% snížení relativního rizika.(p< 0,0001) ve srovnání se samotnou ASA. Tato kombinovaná antiagregační terapie jen mírně zvyšovala výskyt nezávažných krvácivých komplikací Studie PCI-CURE potvrdila tyto výsledky u 2 658 nemocných léčených intervenčně, podobně jako studie CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation). Podávání clopidogrelu lze kombinovat i s i.v. aplikací blokátorů IIb/IIIa destičkových receptorů bez většího výskytu masivního krvácení. Studie ISAR-REACT (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Rapid Early Action for Coronary Treatment) ukázala, že podání 600 mg clopidogrelu více než 6 hodiny před PCI společně s ASA a IIb/IIIa blokátory může u nemocných s nestabilní angínou pectoris snížit rizika komplikací při intervenčním zákroku, ale nemá smysl spoléhat na zklidnění nestabilního plátu po nadměrném prodloužení antitrombotické léčby před zákrokem. Kombinace ASA a clopidogrelu příznivě snižuje hodnoty hsCRP a ligandu CD-40, tj. má protizánětlivý účinek.

Indikace → stejné indikace jako ticlopidin (před PCI by se měl clopidogrel podat optimálně 6 hodin a více před zákrokem) a navíc u všech nemocných s nestabilní anginou pectoris nebo s non Q infarktem myokardu v akutní fázi onemocnění, kde by se měl podávat v dlouhodobé léčbě až 9 – 12 měsíců . Vzhledem k bezpečnějšímu profilu je u nemocných po zavedení koronárního stentu doporučována jako prvá volba kombinace clopidigrelu s ASA. Probíhající studie možná rozšíří indikační spektrum i na CMP nebo vysoce rizikové nemocné s ICHS (studie CHARISMA - Clopidogrel for High Athe-rothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) nebo jako alternativu při nemožnosti warfarinizace u fibrilace síní (studie ACTIVE), u nemocných s ischemickou CMP (studie MATCH).

Dávkování → 1x 75 mg denně, v případě plánovaných výkonů 3-7 dní před zákrokem a 4-6 týdnů po zákroku. U akutních koronárních syndromů 300 mg nasycovací dávky na počátku a 1-9 měsíců udržovací léčby s dávkou 75 mg denně. Při léčbě kombinací ASA s thienopyridinovým preparátem může být akutní revaskularizační operace spojená s větším rizikem krvácivých komplikací a léčba kombinací ASA a clopidogrel je někdy důvodem odložení akutní operace o několik dnů.

♥ BLOKÁTORY IIb/IIIa RECEPTORŮ

Brání agregaci destiček inhibicí vazby fibrinogenu na tento receptor. V současné době jsou v klinickém používání nebo ve fázi klinického výzkumu tři hlavní skupiny inhibitorů GP IIb/IIIa receptorů.

První jsou monoklonální protilátky c7E3 proti těmto receptorům (abciximab). Protilátky proti IIb/IIIa receptorům jsou z hlediska jejich působení nespecifické. Jejich molekula překrývá celou oblast receptoru, mají proto delší poločas účinku. Druhou skupinu tvoří peptidy (eptifibatid), které se váží specificky na adhezívní sekvence aminokyselin receptorů. a třetí jsou látky peptidům podobné, kompetitivní antagonisté IIb/IIIa receptorů (tirofiban, lamifiban), které působí složitějšími mechanismy, když kopírují geometrické, stereotaktické a další vlastnosti sekvencí molekul receptoru. Obě poslední skupiny působí tedy cíleně na vazebná místa, mají krátký poločas účinku a nejsou antigenní.

U více než 24 000 nemocných s akutními koronárními syndromy léčených intervenčními zákroky byly zkoušeny v 11 klinických studií 4 různé i.v. blokátory IIb/IIa receptorů – abciximab, eptifibatid , tirofiban a lamifiban. Všechny ukázaly, že při použití s PCI jejich použití snižuje výskyt ischemických příhod během 1 roku. Metaanalýza studií ukázala, že je příznivě ovlivněna i mortalita, která se snižuje o 20-30%

U 31 000 nemocných s akutními koronárními syndromy neléčených intervenčním zákrokem při použití i.v. podání IIb/IIIa blokátorů se ukázalo, že u nemocných s vysokým rizikem vývoje další ischemické příhody (zvýšené hodnoty troponinu, ST deprese na EKG) jejich podávání zlepšuje prognózu nemocného a snižuje pravděpodobnost dalších komplikací. Jejich podávání u nemocných s nižším rizikem ale nevedlo k zlepšení prognózy a snížení pravděpodobnosti komplikací.

Osvědčilo se také i.v. podávání IIb/IIIa blokátorů jako doplněk fibrinolytické reperfuzní terapie akutního infarktu myokardu (je možno podávat redukovanou dávku alteplázy), i když v této indikaci je léčba zatížena mírně vyšším výskytem fatálních hemorrhagických příhod (studie TIMI 14). Výsledky studie GUSTO V u 16 588 nemocných potvrdily tyto možnosti použití IIb/IIIa inhibitorů.

Dlouhodobější perorální léčby nemocných po akutních koronárních syndromech pomocí IIb/IIa blokátorů vedly naproti tomu u 42 500 nemocných v 5 klinických studiích ke zvýšení mortality nemocných o 36% , nedošlo k snížení výskytu infarktu myokardu, byl vyšší výskyt krvácení, některé studie byly z etických důvodů předčasně ukončeny. Příčiny proč perorální léčba IIb/IIIa blokátory zatím zklamala jsou předmětem několika hypotéz a výzkum se v této oblasti vrátil na preklinickou úroveň.

V klinické praxi jsou v současné době tři i.v. látky – abciximab (ReoPro), tirofiban (Aggrastat) a eptifibatid (Integrilin), které se podávají v kombinaci s heparinem nebo LMWH a ASA u akutních koronárních syndromů. Jejich nevýhodou je vysoká cena. V našich podmínkách považujeme IIb/IIIa blokátory za indikované u všech nemocných při perkutánní koronární intervenci s angiograficky patrným trombem ve věnčité tepně, u vysoce rizikových nemocných (s pozitivním troponinem, diabetiků) a při výkonech na degenerativně změněných aortokoronárních bypassech. Optimální je preventivní podání u vysoce rizikových nemocných. K dosažení dobrého klinického účinku je nutno zablokovat alespoň 80% IIb/IIIa receptorů trombocytu. Infuze s lékem má pokračovat 12 hodin (abciximab) až 24 hodin (epitifibatid či tirofiban) po výkonu. Při kombinaci s heparinem je vhodné redukovat dávku heparinu na 70 j/kg hmotnosti, abychom předešli krvácivým komplikacím. Observační studie NICE 3 nezjistila zvýšení krvácivých komplikací při použití abciximabu a enoxaparinu. Hlavní význam IIb/IIIa blokátorů tedy spočívá v jejich schopnosti příznivě ovlivnit reperfuzi na úrovni nikrocirkulace buď při bolusové trombolýze nebo při mechanické intervenci.

♥ ABCIXIMAB

Abciximab je Fab fragment chimérické monoklonální protilátky 7E3. Je zaměřen proti glykoproteinovému IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptoru umístěnému na povrchu lidských destiček. Abciximab inhibuje agregaci destiček zabráněním navázání fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních molekul na GPIIb/IIIa receptory aktivovaných destiček. Ab-ciximab se rovněž váže na vitronectinový (avbeta3)) receptor, který je umístěn na povrchu destiček a endotelových buněk. Díky této dvojí specifitě abciximab blokuje efektivněji spuštění generační kaskády trombinu, která následuje po aktivaci destiček, než přípravky, které jsou zaměřené pouze na GP IIb/IIIa.

V klinických studiích prokázal abciximab významný účinek na snížení trombotických komplikací koronárních intervenčních výkonů jako jsou balónková angioplastika, aterektomie a umístění stentu. Ve studiích EPIC, EPILOG a CAPTURE byly tyto účinky pozorovány v průběhu intervenčního výkonu a přetrvaly po dobu 30 dní. Ve studiích EPIC, která zahrnovala pacienty s vysokým rizikem uzávěru tepny po výkonu a EPILOG, která byla zaměřena na pacienty s nízkým a středním rizikem, byla podávána infuze Abciximab po dobu 12 hodin po výkonu a v těchto studiích byl zjištěn pokles výskytu kombinovaných cílových ukazatelů: úmrtí, infarktu myokardu nebo opakovaných intervencí v časových obdobích za 3 roky (studie EPIC), resp. za 6 měsíců (studie EPILOG). V studii EPIC bylo snížení výskytu výše uvedených kombinovaných cílových ukazatelů odvozeno primárně od výskytu infarktu myokardu a naléhavého i nenaléhavého revaskularizačního výkonu. V studii EPILOG bylo snížení výskytu cílových ukazatelů odvozeno primárně od výskytu non-Q infarktu myokardu identifikovaného na základě zvýšení kardiál. enzymů. V studii CAPTURE byl u pacientů s nestabilní anginou pectoris neodpovídající na běžnou medikamentózní léčbu podáván abcixi-mab jako bolus 24 hodin před zahájením výkonu s následnou infuzí trvající až do 1 hodiny po ukončení výkonu. Tento postup prokázal stabilizaci pacientů před angioplastikou, což bylo prokázáno např. snížením výskytu akutního infarktu myokardu. Snížení trombotických komplikací bylo prokázáno 30 dní po výkonu, nikoli však 6 měsíců po výkonu.

Po intravenózním bolusu abciximabu klesají plasmatické hladiny velice rychle s poločasem úvodní fáze kratším než 10 minut a s poločasem druhé fáze kolem 30 minut. Tento pokles je pravděpodobně způsoben rychlou vazbou na destičkový receptor IIb/IIIa. Abciximab zůstává v cirkulaci po dobu 15 i více dní navázáno na destičky, přesto se destičková funkce během 48 hodin zotavuje. Sledování nemocného, k vyloučení existujících koagulačních poruch vyžaduje před podáním abciximabu vyšetřit počet trombocytů, ACT, protrombinový čas (PT) a aktivovaný protrombinový čas (aPTT). Hemoglobin a hematokrit se vyšetřuje před podáním abciximabu, za 12 hodin po podání jednorázové injekce abciximabu a znovu za 24 hodin po prvním podání přípravku.

Indikace → Perkutánní koronární intervence (PCI):prevence ischemických kardiálních komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenční zákrok (balónková angioplastika, aterectomie, umístění stentu); stabilizace nestabilní anginy pectoris u pacientů neodpovídajících na konvenční léčebné postupy, kteří jsou kandidáty na perkutánní koronární intervenční zákrok. Akutní IM- facilitovaná PCI – podání před provedením perkutánní koronární intervence u akutního infarktu myokardu – zatím ve stadiu klinických studií (FINESSE aj.)

Nežádoucí účinky → Nejčastější komplikací léčby abciximab je krvácení v průběhu prvních 36 hodin. Výskyt velkého krvácení (hemoglobin snížen více než o 50 g/l), menšího krvácení (spontánní velká hematurie nebo hematemese nebo jiná krevní ztráta s poklesem hemoglobinu o 30 g/l nebo poklesem hemoglobinu o 40 g/l bez viditelné krevní ztráty) a transfúzních převodů byla u pacientů léčených abciximabem přibližně dvojnásobná ve srovnání s placebem. Mezi pacienty s velkým krvácením bylo v 67% případů krvácení lokalizováno v tříselné oblasti v místě arteriálního vstupu.

Celkový výskyt nitrolebního krvácení a nehemoragických mozkových příhod ve pilotních studiích byl podobný, 7/2225 (0,31%) u placeba a 10/3112 (0,32%) u pacientů léčených abciximabem. Výskyt intrakraniálního krvácení byl 0,13% u placeba a 0,19% u pacientů léčených abciximabem.

Nejčastější nežádoucí účinky byly: bolesti v zádech, hypotenze, nauzea, bolesti na hrudníku, zvracení, bolesti hlavy, bradykardie, horečka, bolest v místě vpichu a trombocytopenie.

Kontraindikace → Abciximab nesmí být podáván pacientům se známou hypersensitivitou na abciximab či jakoukoliv součást léku. Abciximab je kontraindikován v následujících klinických situacích z důvodu zvýšení rizika krvácení (inhibuje agregaci trombocytů): akutní vnitřní krvácení, anamnéza cévní mozkové příhody v posledních dvou letech, nedávný (poslední dva měsíce) intrakraniální nebo intraspinální chirurgický zákrok či úraz, intrakraniální novotvar, arteriovenózní malformace nebo aneurysma, známá hemoragická diatéza nebo těžká nekontrolovatelná hypertenze, trombocytopenie v anamnéze.

Dávkování → a způsob podání Dospělí (včetně starých pacientů): Doporučená dávka abciximabu je 0,25 mg/kg v i.v. bolusu s následnou kontinuální infuzí 0,125 mikrogramů/kg/min (max 10 mikrogramů/min). Pro stabilizaci pacientů s nestabilní anginou pectoris před intervenčním výkonem by měla být bolusová dávka podána nejméně 24 hodin před plánovaným intervenčním výkonem a dále má následovat infuze, která se ukončuje 12 hodin po výkonu. K prevenci ischemických kardiálních komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci, kteří průběžně nedostávají infuzi abciximabu, by měl být bolus podán 10 až 60 minut před intervencí a následovat má 12 hodin trvající infuze.

♥ EPTIFIBATID

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin, je inhibitorem agregace trombocytů, patřícím do skupiny RGD (arginin-glycin-aspartát)-mimetik. Eptifibatid vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na glykoproteinové receptory na povrchu destiček. Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci, jak bylo prokázáno pomocí ex vivo agregace destiček za užití adenosindifosfátu (ADP) a ostatních agonistů navozujících agregaci destiček. Inhibice agregace trombocytů byla rychle reverzibilní; k více než padesátiprocentní obnově destičkových funkcí směrem k výchozí hodnotě dochází již za 4 hodiny po přerušení infúze.

Eptifibatid má lineární, na dávce proporcionálně závislou farmakokinetiku při bolusových dávkách v rozpětí 90-250 mikrogramů a při infúzích podávaných rychlostí 0,5-3,0 mikrogramů/kg/min. Přibližně 25% eptifibatidu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Poločas eliminace činí přibližně 2,5 hodiny, plazmatická clearance je 55-80 ml/kg/hod. a distribuční objem cca 185-260 ml/kg. Renální exkrece odpovídá u zdravých osob přibližně 50% celkové tělesné clearance; přibližně 50% odbouraného množství je vyloučeno nezměněné

Indikace → Eptifibatid je indikován k prevenci časného infarktu myokardu u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q infarktem myokardu s poslední epizodou bolesti na hrudi, která se vyskytla během posledních 24 hod. a s EKG změnami a/nebo zvýšením srdečních enzymů. Léčba přípravkem eptifibatid bude pravděpodobně nejvíce přínosná pro pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3-4 dní po začátku symptomů akutní anginy pectoris včetně např. těch pacientů, kteří pravděpodobně podstoupí časnou PTCA

Nežádoucí účinky → Většina nežádoucích účinků, které se projevují u pacientů léčených eptifibatem, souvisí s krvácivými komplikacemi, nebo s kardiovaskulárními příhodami, které jsou u těchto nemocných poměrně časté.

Krvácení → Mírné krvácení bylo nejčastější komplikací spojenou s podáváním eptifibatidu. Za mírné krvácení byly považovány spontánní zjevná hematurie, spontánní hematemeza, zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o více než 3 g/dl, nebo krevní ztráty s poklesem hemoglobinu o více než 4 g/dl při nepozorovatelném místě krvácení. Krvácení bylo častější u pacientů léčených současně heparinem při podstoupení PCI, když ACT převýšil 350 sekund

Závažné krvácení je definováno buď jako intrakraniální hemoragie nebo pokles koncentrace hemoglobinu o více než 5 g/dl.

V podskupině pacientů, kteří podstoupili PCI, bylo závažné krvácení pozorováno u 9,7% pacientů léčených eptifibatidem ve srovnání se 4,6% pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ostatní nežádoucí účinky,velmi zřídka byly hlášeny případy anafylaxe, vyrážka a potíže v místě aplikace, jako je kopřivka.

Kontraindikace → Eptifibatid se nesmí užívat k léčbě pacientů:

• se známkami gastrointestinálního krvácení, silným urogenitálním krvácením nebo jiným typem aktivního abnormálního krvácení v období 30 dnů před zahájením léčby
• s cévní mozkovou příhodou v období 30 dnů před zahájením léčby nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou v anamnéze
• se známou anamnézou intrakraniálního onemocnění (neoplazma, arteriovenózní malformace, aneuryzma)
• s větším chirurgickým výkonem nebo vážným úrazem v uplynulých 6 týdnech
• s hemoragickou diatézou v anamnéze
• s trombocytopenií (< 100 000 buněk/mm3)
• s protrombinovým časem > 1,2 násobek kontrolních hodnot nebo INR >= 2,0
• s těžkou hypertenzí (sTK > 200 mm Hg nebo dTK > 110 mm Hg při antihypertenzní léčbě)
• s clearancí kreatininu < 30 ml/min. nebo s těžkým renálním selháním
• s klinicky významným poškozením jater
• se současným nebo plánovaným podáváním dalšího parenterálního inhibitoru GP IIb/IIIa
• s přecitlivělostí na léčivou látku či kteroukoliv z pomocných látek přípravku.

Dávkování → Dospělí s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q infarktem myokardu:
Doporučená dávka je 180 mikrogramů/kg ve formě intravenózního bolusu, podaná co nejdříve po stanovení diagnózy, a poté následovaná kontinuální infúzí v dávce 2,0 mikrogramy/kg/min., podávanou až 72 hodin. Pokud je během podávání třeba provést perkutánní koronární intervenci (PCI), pokračuje se podáváním infúze po dobu 20-24 hodin po jejím provedení, a to v celkovém maximálním trvání terapie 96 hodin.

♥ TIROFIBAN

je nepeptidový antagonista destičkového receptoru GP IIb/IIIa. Tento receptor, podílející se na agregaci destiček, je největším povrchovým destičkovým receptorem. Tirofiban hydrochlorid zabraňuje vazbě fibrinogenu na receptor GP IIb/IIIa, a inhibuje tak agregaci destiček.Tirofiban způsobuje výraznou inhibici funkce trombocytů, což bylo prokázáno jeho schopností inhibovat ex vivo ADP-indukovanou agregaci destiček a prodlužovat čas krvácivosti. Rozsah této inhibice je úměrný koncentraci tirofibanu v plazmě. Vazba tirofibanu na bílkoviny krevní plazmy není příliš vysoká a činí asi 35%. Distribuční objem tirofibanu v ustáleném stavu je asi 30 litrů.Tirofiban se vylučuje především močí a stolicí. Biologický poločas je asi 1,5 hodin.

Indikace → Tirofiban je indikován k prevenci časného infarktu myokardu u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo non-Q infarktem myokardu s poslední epizodou bolesti na hrudi v posledních 12-ti hodinách a se změnami na EKG anebo se zvýšenými hladinami srdečních enzymů.

Aplikace infúzního roztoku tirofibanu bude s největší pravděpodobností přínosem pro pacienty s vysokým rizikem rozvoje infarktu myokardu v prvních 3-4 dnech po nástupu akutních symptomů anginy pectoris, což zahrnuje např. ty pacienty, kteří pravděpodobně podstoupí časnou PCI.

Nežádoucí účinky → Krvácení Nejčastěji uváděným nežádoucím účinkem v kauzálním vztahu s terapií tirofibanem (podávaným současně s nefrakcionovaným heparinem a kyselinou acetylsalicylovou) je krvácení, které bývá obvykle mírné intenzity.Nejčastěji dochází ke gastrointestinálnímu, hemoroidálnímu a pooperačnímu krvácení, epistaxi, krvácení z dásní a k povrchnímu kožnímu krvácení, jakož i k mírnému krvácení v oblasti míst vpichu do cév (např. při katetrizaci srdce) významně častěji, než při podání samotného nefrakcionovaného heparinu a kyseliny acetylsalicylové. Nežádoucí účinky jiné než krvácení jsou nauzea, horečka a bolesti hlavy.

Laboratorní parametry → Nejčastějšími změnami je snížení hladin hemoglobinu a hematokritu a častější výskyt okultního krvácení do moče a stolice. Ojediněle akutní pokles počtu destiček nebo až trombocytopenie.

Kontraindikace → Protože inhibice agregace destiček zvyšuje riziko krvácení, tirofiban je kontraindikován u pacientů s cévní mozkovou příhodou v anamnéze za posledních 30 dní nebo s hemoragickou cévní mozkovou příhodou kdykoli v anamnéze; - známým intrakraniálním onemocněním v anamnéze (např. nádor, arteriovenózní malformace, aneurysma); - aktivním nebo nedávným (v posledních 30-ti dnech před zahájením léčby) z klinického hlediska závažným krvácením (např. krvácením do trávicího traktu); - maligní hypertenzí s TK nad 220/120 mmHg - závažným zraněním nebo rozsáhlejším chirurgickým výkonem v posledních 6-ti týdnech; - trombocytopenií (počet destiček < 100 000/mm3), s poruchami funkce destiček; - poruchami srážlivosti (např. protrombinový čas > 1,3násobek normálních hodnot nebo INR (International Normalised Ratio > 1,5);

Dávkování → Počáteční dávka tirofibanu 0,4 μg/kg/min podávaných formou nitrožilní infúze během 30-ti minut. Po ukončení této iniciální infúze se pokračuje podáváním udržovací infúze v dávce 0,1 g/kg/min. Tirofiban je nutno podávat spolu s nefrakcionovaným heparinem (obvykle jako intravenózní bolus 5000 j. současně se zahájením terapie tirofibanem, poté přibližně 1000 j./hod, titrovaných podle aktivovaného tromboplastinového času (aPTT), který musí být přibližně dvojnásobkem normální hodnoty) a kyselinou acetylsalicylovou Optimálně by se aplikace měla zahájit do 12 hodin po poslední epizodě anginy pectoris. Doporučená délka trvání je minimálně 48 hodin. S infúzí tirofibanu a nefrakcionovaného heparinu lze pokračovat během koronarografie a měla by být dále prováděna po dobu minimálně 12-ti hodin, ne však déle než 24 hodin po angioplastice/aterektomii. Po dosažení stabilizace pacienta, pokud ošetřující lékař neplánuje výkon na koronárních tepnách, by měla být infúze ukončena. Celková doba trvání léčby by neměla překročit 4,5 dne.

♥ HEPARIN

Patří mezi nepřímé inhibitory trombinu (antitrombin III dependentní) Inhibují trombin urychlením (katalyticky) vazby antitrombinu III na trombin.

Nefrakcionovaný heparin (NFH) je heterogenní směs mukopolysacharidových řetězců tvořený různě dlouhými řetězci modifikovaných aminohexos a jejich uronových kyselin s různě četnými sulfoskupinami o průměrné molekulové hmotnosti 15.000, s rozmezím 3.000-30.000 daltonů.

Svůj antikoagulační účinek uplatňuje prostřednictvím plasmatických kofaktorů -antitrombinu III (AT III) a heparin kofaktoru II (HC II). Mnohonásobně urychluje inhibiční působení antitrombinu III (AT III) a inhibitoru tkáňového faktoru ( iTF) vůči trombinu a faktoru X. Asi 1/3 heparinových molekul obsahuje pentasacharidovou sekvenci, která se silně váže na lysinový úsek AT III a zvyšuje jeho inhibiční aktivitu hlavně vůči faktoru IIa - trombinu, dále pak proti faktoru Xa a v menší míře proti faktorům IXa, XIa a XIIa a kalikreinu. Zbývající 2/3 heparinových molekul mají v terapeutických koncentracích minimální antikoagulační aktivitu, ve vysokých koncentracích pak působí všechny řetězce katalyticky na antitrombinovou aktivitu heparin kofaktoru II (HC II). Navíc některé součásti heparinu inhibují proliferaci hladkého svalstva, zvyšují fibrinolýzu a aktivují lipoproteinovou lipázu. Heparin rovněž uvolňuje některé endogenní faktory jako inhibitor zevní cesty hemokoagulace (TFPI -tissue factor pathway inhibitor). Brání adhezi trombocytů i jejich agregaci.

Nefrakcionovaný heparin má biologickou využitelnost kolem 30%, nitrožilně podaný účinkuje okamžitě a biologický poločas je pouze 1-2 hodiny, při podkožním podání je maximální koncentrace dosažena za 2-4 hodiny a biologický poločas je kolem 4-6 hodin. Podávání nefrakcionovaného heparinu má řadu nevýhod. Jeho antikoagulační účinek má širokou variabilitu v důsledku rozdílné vazby na bílkoviny a nepředvídatelné biologické dostupnosti. Heparin se váže na plazmatické bílkoviny z nichž některé inhibují jeho účinek (zvláště u zánětů či nádorů). Antitrombinový účinek (anti - IIa) i anti- Xa účinek je neutralizován aktivovanými trombocyty, které jsou charakteristické pro bílý arteriální trombus. Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) s krvácivými projevy se vyskytuje u 0,5 -5% všech léčených nemocných při terapii nefrakcionovaným heparinem. Existují dva typy této reakce, typ I (s prostým poklesem hodnot trombocytů) nastupuje od 1. dne, je relativně častější a pro nemocného není nebezpečný. U II. typu imunologicky podmíněného je pokles trombocytů objevující se 5. den léčby často spojen s trombotickými komplikacemi (obraz “rezistence na heparin”) a někdy krvácivými komplikacemi a vysokou mortalitou. HIT může být problémem u nemocných vyžadující opakované podávání heparinu např. při hemodialýze. Alternativou antikoagulační léčby při HIT je podávání přímých inhibitorů trombinu.

Indikace → plicní embolie, u akutního infarktu myokardu po trombolýze, hluboká žilní trombóza, akutní tepenný uzávěr, syndrom disseminované koagulace a další (hemodialýza, operace v mimotělním oběhu.) U nemocných s infarktem myokardu bez ST elevací (nestabilní angina pectoris) se doporučuje dnes již LMWH , jen u vysoce rizikových nemocných, kteří jsou směřováni na intervenční zákrok se doporučuje podávání nefrakcionovaného heparinu. Po vysazení déle podávaného nefrakcionovaného heparinu dochází u některých nemocných k “rebound fenomenu” spojenému se zhoršením ischemických příznaků. Pravděpodobně dochází k pokračující aktivaci trombinu v místě nestabilního aterosklerotického plátu. Příčinou může být pokles hladiny AT III po delší léčbě heparinem, jehož aktivita je ještě několik dnů snížená po vysazení heparinu a výsledkem je relativní hyperaktivita faktoru Xa. Dávkování: viz heparinizace. Obr.10.3.: Inhibice trombinu (faktoru IIa) vyžaduje současnou vazbu heparinu k antitrombinu III (AT III) prostřednictvím pentasacharidové sekvence (5) a současně prostřednictvím dalších 13 sacharidových jednotek (levá část obrázku – působení nefrakcionovaného heparinu) Inhibice faktoru Xa (Xa) vyžaduje vazbu heparinu k ATIII prostřednictvím samotné pentasacharidové sekvence (pravá část obrázku – působení LMWH)

♥ NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY (LMWH)

Nízkomolekulární hepariny (Low Molecular Weight Heparin – LMWH) tvoří menší frakce heparinu o molekulární hmotnosti 3 500 – 8 000 daltonů Byly vyvinuty na základě poznatků, že minimální aktivní fragment heparinu je pentasacharid. Získávají se z nativního heparinu depolymerací a frakcionací. Pentasacharidová sekvence přítomná na těchto krátkých řetězcích umožňuje převážně inaktivaci faktoru Xa prostřednictvím antitrombinu III. Nepůsobí tak výrazně antikoagulačně, vzhledem ke krátké molekule totiž neblokují tolik trombin (IIa) a jejich antitrombinový účinek je snížen. Hlavním místem působení je faktor Xa, který působí v koagulační kaskádě dříve než trombin. Ke katalýze anti IIa (antitrombinové) aktivity AT III je nutné nejen pentasacharidové vazebné místo pro AT III, ale je třeba i dalších nejméně 13 sacharidových jednotek v řetězci, zatímco k urychlení aktivity AT III vůči f.Xa stačí i samotný základní pentasacharid. (viz obr. 3) Ve srovnání s NFH, který inhibuje převážně účinek již vytvořeného trombinu, blokují LMWH ve větší míře jeho tvorbu. Vzhledem k nižší antiIIa aktivitě LMWH neovlivňují výrazněji běžné koagulační testy (aPTT, ACT)

LMWH mají řadu výhod a překonávají některá farmakokinetická i farmakodynamická omezení NFH. Vazba na plasmatické proteiny, endotel a monocyty je u LMWH daleko menší a tím i méně variabilní, takže účinek dané dávky je předvídatelný. Mají vynikající biologickou dostupnost při subkutánním podání (nad 90%) a delší poločas, což umožňuje s. c. podávání 2x denně (a v profylaktickém užití i 1x denně). Jsou eliminovány výhradně renální cestou. Lze je podávat podkožně, což je jednodušší pro ošetřující personál a umožňuje to i snadnou dlouhodobou domácí léčbu nemocných. Méně ovlivňují funkci destiček a mají velmi malé riziko trombocytopenie. I když byly popsány případy, kdy trombocytopenie po podání NFH ustoupila po převedení nemocného na LMWH, při klinických a laboratorních známkách HIT (heparinem indukované trombocytopenie), jsou LMWH kontraindikovány. Některé limitace jsou však všem heparinům (NFH i LMWH) společné. Jejich účinek je AT III dependentní a jsou téměř neúčinné vůči trombinu a f. Xa vázaným na fibrinogen, destičky a cévní stěnu.

Účinnost léčby můžeme kontrolovat pomocí stanovení hladiny anti-Xa aktivity. Tato monitorace má smysl jen u nemocných se selháváním ledvin, kde se dávka LMWH snižuje pro nebezpečí kumulace a následného krvácení a u obézních jedinců, kteří jsou častěji poddávkováni. Při nedostatečné hodnotě anti-Xa je klinická účinnost léčby snížena a nemocní mají větší pravděpodobnost trombotické komplikace.

Obr. 10.3 Inhibice trombinu (faktoru IIa) vyžaduje současnou vazbu heparinu k antritrombinu III (AT III) prostřednictvím pentasacharidové sekvence (5) a současně prostřednictvím dalších 13 sacharidových jednotek (levá část obrázku - působení nefrakcionovaného heparinu); inhibice faktoru Xa (Xa) vyžaduje vazbu heparinu k ATIII prostřednictvím samotné pentasacharidoé sekvence (pravá část obrázku - působení LMWH).

Indikace podávání → Prevence trombembolizace u imobilních nemocných v chirurgii a interně Hluboká žilní trombóza (metaanalýza klinických studií hodnotící léčbu LMWH oproti NFH ukázala výsledky, které v některých parametrech předčí výsledky léčby NFH. Při léčbě LMWH dochází k významnějšímu ústupu trombotických změn v žilním řečišti. Některé studie také ukázaly menší počet recidiv žilní trombózy ve srovnání s léčbou NFH.. U nemocných s hlubokou žilní trombózou umožňují ambulantní léčbu. Léčba LMWH by měla trvat aspoň dva dny dokud se nedosáhne účinné antikoagulace pomocí warfarinu s hodnotou INR 2,0-3,0. Podobně příznivé výsledky byly získány při léčbě nekomplikované plicní embolizace.

Ve vyšší dávce (dalteparin 150 IU/kg váhy 2x denně) také snižují výskyt trombů v levé komoře po akutním infarktu myokardu (studie FRAMI). Při i.v. podání je lze používat i k prevenci krevního srážení během hemodialýzy. Velký význam má použití LMWH v těhotenství při prevenci nebo léčbě tromboembolické nemoci .

Dále jsou LMWH součástí rutinní léčby u nestabilní angina pectoris a infarktu myokardu bez ST elevací (studie FRIC, ESSENCE, TIMI – 11b, FRAXIS, FRISC) a jako přídatná terapie při fibrinolytické léčbě akutního infarktu myokardu v profylaxi trombotické reokluze ( studie ASSENT – 3 a INTERACT) V kombinaci s IIb/IIIa antagonisty se mohou také LMWH používat při PCI místo nefrakcionovaného heparinu. U vysoce rizikových nemocných s infarktem myokardu bez ST elevací, kteří jsou směřováni na intervenční zákrok se dává zatím přednost nefrakcionovanému heparinu, zvláště pokud jsou u nich použity i další antiagregační látky z důvodů snazšího přerušení antikoagulačního působení a prevence krvácení z vpichů. LMWH byly také použity s úspěchem v prevenci arteriálních embolizací u nemocných po náhradě chlopně, s fibrilací síní, s dilatační kardiomyopatií, po intravaskulárních intervenčních zákrocích. Kontraindikace jsou obdobné jako u heparinu. Jako antidotum při předávkování použijeme protamin sulfát, který blokuje pouze antitrombinové aktiva Xa.

Dávkování → preventivně se užívají 2 hodiny před zákrokem a dlouhodobě u imobilních nemocných a po chirurgických zákrocích i po dobu několika dnů či týdnů. V indikaci plné antikoagulační léčby se podávají LMWH dále 2x denně subkutánně v dávkách, které se liší dle použitého preparátu. Dávkování u LMWH se určuje vždy podle váhy pacienta. Při určení správné dávky je nutno brát v úvahu, že jednotlivé LMWH jsou zcela rozdílná individua a nelze mechanicky extrapolovat velikost dávky z jednoho preparátu na druhý. Je třeba respektovat vždy dávkování ověřené pro danou indikaci v klinických studiích a doporučené výrobcem. Nelze říci, který přípravek je nejlepší, co do klinického účinku jsou přibližně stejné, i když mají různý poměr anti Xa/anti IIa a nestejnou farmakokinetiku. Nejpopulárnější je enoxaparin, poněvadž je sním provedeno nejvíce klinických studií, nejdéle používaný v praxi je nadroparin. Novější depotní preparáty (nadroparin) lze v některých indikacích podávat 1x denně, což má význam při ambulantní domácí terapii nemocných. Ve fázi klinického zkoušení jsou hepariny s facilitovaným intestinálním transportem (SNAC – hepariny) účinné perorálně.

Dávkování u jednotlivých nízkomolekulárních heparinů (LMWH) viz tabulka 10.2.

Tab.10.2 Dávkování nízkomolekulárních heparinů v prevenci trombembolických komplikací

LMWH	úvodní dávka	udržovací dávka	dávka v injekci
dalteparin	2,5-10 kIU	2,5 – 5kIU	2500 UI v 0,2 ml
nadroparin	1,9-3,8 kIU	1,9-3,8 kIU	1 900 IU v 0,2 ml
enoxaparin	20-40 mg	1 mg/kg váhy	20 mg v 0,2 ml
parnaparin	3,2 kIU	3,2kIU	3200 IU v 0,3 ml
reviparin	1 432 IU	1 432 IU	1432 IU v 0,25 ml

♥ PENTASACHARID

Alternativou LMWH je fondaparinux-syntetický pentasacharid specificky inhibující faktor X v koagulační kaskádě. Neinhibuje působení trombinu a proto působí méně krvácivých komplikací než látky inhibující trombin (faktor IIa) včetně nízkomolekulárních heparinů. Pentasacharid není inaktivován destičkovým faktorem 4 a nemá vliv na agregaci destiček – nepůsobí trombocytopenii. Problémem může být, že nemá antidotum. Výhodou je jednoduché dávkování, dlouhá doba účinku a vysoce předvídatelný účinek. Při preventivním podávání snížil v ortopedické chirurgii relativní výskyt hluboké žilní trombózy až o 50% při dávkování 3 mg ve srovnání se standardní léčbou LMWH (PENTATHLON). První studie prokázaly jeho účinnost v léčbě akutních koronárních syndromů (studie PENTUA – Pentasaccharid in Un-stable Angina)) a menší výskyt krvácivých komplikací ve srovnání s LMWH. Studie PENTALYSE (Pentasaccharid as an Adjunct to Fibrinolysis in ST Elevation Acute myocardial Infarction) ukázala tyto příznivé vlastnosti (menší výskyt krvácení) při použití pentasacharidu jako přídatné léčby při trombolytické léčbě akutního infarktu myokardu. Probíhá studie OASIS-5 u nemocných s nestabilní angínou pectoris, studie AMADEUS u nemocných s fibrilací síní srovnávající léčbu warfarinem a preparátem idraparinux (pentasacharid s týdenním působením). Dále probíhají studie Van GOGH – PE/DVT u plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy s idraparinuxem ve srovnání s klasickou antikoagulační léčbou.

♥ PŘÍMÍ INHIBITOŘI TROMBINU (antitrombin III independentní)

Tyto látky přímo inhibují trombin bez nutné přítomnosti AT III. Blokují veškeré biologické působení trombinu, inhibují tvorbu fibrinu, inhibují aktivaci destiček a zabraňují aktivaci faktorů V,VIII,XI, a XIII.a mají některé farmakologické výhody oproti nepřímým inhibitorům (viz tabulka). Dále dochází k úplné blokádě působení trombinu na agregaci destiček. Hlavním rozdílem v působení přímých inhibitorů trombinu ve srovnání s heparinem je jejich schopnost inhibovat i trombin vázaný v trombu a bez přítomnosti antitrombinu III. Podle vazby na trombin se dělí na univalentní (hirudin a argatroban) a bivalentní (bivaluridin a lepirudin). Velkou nevýhodou je ale jejich vysoká cena. Bohužel není známo antidotum při předávkování.

Tab. 10.3 Výhody přímých inhibitorů

Výhody	Následky
Neváží se na plasmatické proteiny	Předvídatelný antikoagulační účinek
Nejsou neutralizovány destičkovým faktorem 4	Udržují si antikoagulační aktivitu i v přítomnosti bílého trombu bohatého na destičky
Inhibice i trombinu vázaného na fibrin	Větší antikoagulační účinnost

Tyto látky byly zkoušeny v klinických studiích v léčbě nestabilní anginy pectoris, jako přídatná látka při použití trombolytické terapie a u nemocných po angioplastice ve 40 klinických studiích u 40 000 nemocných. Metaanalýza ukázala, že možná mohou mít vhodnější vlastnosti než kombinace IIb/III blokátory + heparin zvláště u nemocných s akutním koronárním syndromem léčeným PCI , protože mají jak antiagregační tak i antikoagulační účinek a není je nutno je kombinovat s heparinem..

♥ HIRUDIN, BIVALIRUDIN

Je přirozený protein izolovaný z pijavic (Hirudo medicinalis). Kolem 80-tých let byl vyroben rekombinantní technikou. Skládá se ze 65 nebo 66 aminokyselin a jeho rekombinantní derivát postrádá sulfátovou skupinu, proto bývá označován také jako desulfatohirudin nebo lepirudin. Má poločas působení asi 60 minut a je odstraňován ledvinami. Vazba hirudinu na trombin probíhá relativně pomalu, ve dvou fázích, tato vazba je ireverzibilní, čímž se liší od ostatních přímých inhibitorů trombinu. Výhodou této ireverzibilní vazby je například pomalý návrat koagulace do normálního stavu. Víme, že při rychlém návratu k normálnímu stavu koagulace hrozí známý “rebound” fenomén s navozením krátkodobého stavu hyperkoagulace Je indikován při nutnosti antikoagulační terapie u nemocných s trombocytopenií po heparinu. U nemocných s nestabilní anginou pectoris nebo infarktu myokardu bez ST elevací byl hirudin zkoušen ve studiích OASIS-1 a OASIS-2, kde se prokázalo mírné zlepšení prognózy nemocných léčených hirudinem oproti heparinu. Zkoušel se také jako doplňující lék trombolytické terapie u nemocných s AIM ve studiích TIMI-9a, HIT a GUSTO-2a, které byly všechny předčasně ukončeny pro vysoký výskyt krvácivých komplikací. Studie potom pokračovaly jako GUSTO –2b a TIMI – 9b s nižší dávkou hirudinu, které ale neprokázaly výhody oproti heparinu. Je také testován dlouhodobě účinný derivát hirudinu (PEG-hirudin), který je možno podávat 1x denně s.c.

Bivalirudin (Angiomax) je 20 aminokyselinový syntetický derivát hirudinu s poločasem asi 25 minut. Není vázán na vylučování ledvinami , je degradován endogenními peptidázami. Je po něm popisováno méně krvácivých komplikací než po hirudinu, díky kratší vazbě na aktivní místo trombinu. Ve studii HERO–2 u nemocných s AIM se ukázal ve srovnání s heparinem účinnější jako adjuvantní terapie při trombolýze streptokinázou. Bivaluridin byl také úspěšně zkoušen jako alternativa IIb/IIIa blokátorů u nemocných s nestabilní angínou pectoris ve studii REPLACE 2 (Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events) s menším výskytem krvácivých komplikací a podobnou účinností. Bivalirudin je mnohem levnější než IIb/IIIa blokátory a vyžaduje jen krátkou infuzi během zákroku, je možno jej podat bez obav i u nemocných se selháním ledvin.

♥ ARGATROBAN

Syntetický analog argininu působící kompetitivní inhibici trombinu, metabolizovaný v játrech s poločasem asi 45 minut. Vykazuje vysoce specifickou rychlou vazbu na trombin. Tato vazba je reverzibilní, účinek argatrobanu je tedy krátký, po skončení léčby hrozí riziko vzniku rebound fenoménu. V USA je uvolněn k léčbě nemocných s heparinem indukovanou trombocytopenií a v současné době je schváleno klinické hodnocení argatrobanu v řadě onemocnění, mj. u akutních koronárních syndromů. Studie ARGIS-1 (Argatroban Injection in Patients with Acute Ischemic Stroke) u nemocných s ischemickou CMP do 12 hod. po vzniku příznaků prokázala u 176 nemocných bezpečnost podávání argatrobanu, který nevedl ke vzniku intrakraniálního krvácení.

♥ MELAGATRAN, XIMELAGATRAN

Jsou zástupci tzv. nekovalentních inhibitorů trombinu účinných perorálně (tzv. „gatrany“). Ximelagatran (Exanta® - AstraZeneca zatím v registračním řízení ) je možno podávat perorálně, nemá interakce s potravou a jinými léky, po absorbci je v játrech rychle měněn na účinnou látku dosahujících terapeutických hladin do 30 minut.. Oproti warfarinu má zásadní výhody ( je také nazývaný “novým warfarinem”)- nevyžaduje hemokoagulační monitoraci, účinek nastupuje rychle, má dlouhodobý účinek, není metabolizován systémem CYP 450 a nehrozí nebezpečí komplikovaných lékových interakcí. Blokuje vázaný i volný trombin a má široké terapeutické rozmezí. Jeho nevýhodou je hepatotoxicita (definovaná jako 3 násobné zvýšení jaterních enzymů), která se vyskytuje u 6% nemocných a je proto nutné monitorovat jaterní funkce zvláště v prvních 6ti měsících.. Jaterní testy se ale po čase spontánně upravují, někdy i bez přerušení léčby.

Otevřená studie SPORTIF III (Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation) ukázala výhody ximelagatranu v dávce 36 mg 2x denně při terapii chronické fibrilace síní ve srovnání s warfarinem (INR 2.0-3.0) na výskyt mozkových embolických příhod (relativní snížení rizika o 29%) u 3410 nemocných a výsledky potvrdila zaslepená studie SPORTIF V u 3922 nemocných. Také výskyt drobných krvácení při léčbě ximelagatranem byl nižší než pří léčbě warfarinem, výskyt velkých krvácení byl stejný. Zdá se, že ximelagtran umožní účinnější léčbu zvláště starším nemocným s fibrilací síní, kteří nemohou dostávat warfarin pro komplikace spojené s monitorací léčby warfarinem. Studie TRIVE ukázala, že ximelagatran je stejně účinný jako LMWH nebo warfarin v profylaxi tromboembolické nemoci a studie METHRO-II (Melagatran for Thrombin Inhibition in Ortho-paedic Surgery II) výhody s.c. podávaného megalatranu následovaného p.o. podávaným ximelagatranem v profylaxi vzniku žilního tromboembolismu oproti dalteparinu. Melagatran lze podávat také s.c. (2 mg ) těsně před chirurgickým zákrokem a po zákroku 3 mg s.c. a pokračovat po operaci ximelagatranem p.o. v dávce 24 mg 2x denně.v prevenci TEN. Ve studii EXPRESS, byl porovnáván účinek enoxaparinu oproti ximelagatranu u ortopedických nemocných na výskyt žilní tromboembolické choroby. Ximelagatran vedl ke relativnímu snížení rozsáhlých tromboembolických komplikací o 63%. Studie METHRO-II a III srovnávala účinek ximelagatranu oproti dalteparinu s podobnými výsledky jako METHRO. Podávání ximelagatranu ve studii ESTEEM (Efficacy and Safety of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients with Recent Myocardial Damage) současně s ASA se ukázalo prospěšné u nemocných po prodělaném infarktu myokardu , kdy se snížil o 24% výskyt opakování infarktu myokardu, úmrtí nebo výskyt závažné ischemie při 6ti měsíčním sledování oproti kombinaci placebo + ASA. Pokusně se také zkoušejí kombinace ximelagatranu s IIb/IIIA blokátory. Výsledky řady dalších studií jsou očekávány.

♥ ANTITROMBIN III (AT III)

Kybernin P je lyofilizovaný, pasterizovaný koncentrát lidského antitrombinu III. Antitrombin III (AT III) je jedním z nejdůležitějších fyziologických inhibitorů krevního srážení. Vedle trombinu a faktoru Xa inhibuje všechny enzymy, které se zúčastňují hemokoagulace. Antitrombin III vytváří ekvimolární komplexy s koagulačními enzymy. Koagulační enzymy jsou tímto procesem neutralizovány. AT III tak zabraňuje nadměrné tvorbě trombinu a současně i ntravaskulární koagulaci.

Fyziologická aktivita AT III v plazmě kolísá mezi 80 a 120% normy. Absolutní hodnoty plazmatické koncentrace dosahují 1,4-2,0 mg/l nebo 2,2-3,9 mg/l v závislosti na použité metodě standardizace.

Biologický poločas AT III je asi 2,5 dne, ale při značné konzumpci může být zkrácen na několik hodin.

Indikace → AT III je indikován u pacientů s vrozeným nedostatkem antitrombinu III jako profylaxe nebo léčba tromboembolických komplikací. U pacientů se získaným nedostatkem antitrombinu III jako profylaxe nebo léčba tromboembolických komplikací při: akutním selhání jater, např. akutní otravy, hepatitidě, dekompenzované cirhóze jater, u syndromu DIC (diseminované intravaskulární koagulace) různého původu, např. při septických stavech, mnohočetných poraněních, embolii plodovou vodou, hemodialýze, intenzivní léčbě plazmaferézou

Nežádoucí účinky → V ojedinělých případech jsou pozorovány alergické reakce např. zvýšené teploty, vyrážka, nauzea, dyspnoe. Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucích účinků. Objeví-li se během aplikace přípravku reakce z přecitlivělosti, je třeba infúzi zastavit. Lehčí reakce lze zvládnout antihistaminiky, terapie těžkých hypotonických reakcí se řídí současnými zásadami léčby šoku

Kontraindikace → Nejsou známé.

Dávkování → Závisí na stupni nedostatku nebo konzumpci antitrombinu III. Při podání 1 IU antitrombinu III/kg tělesné hmotnosti lze očekávat vzestup aktivity antitrombinu III asi o 1,5% normy. Vzestup může být menší u výrazné konzumpce antitrombinu III. Cílem by mělo být zvýšení hladiny antitrombinu III, na alespoň 80% normy. Biologický poločas je asi 2,5 dne, ale při značné konzumpci může být zkrácen na několik málo hodin. U takových pacientů je třeba určovat hladinu antitrombinu III několikrát denně. K tomu je vhodné stanovení heparin kofaktoru.

Na počátku se dává 1000-2000 IU denně rozděleně do jednotlivých dávek po 500 IU, podávaných ve 4 až 6 hodinových intervalech nebo v kontinuální infuzi v závislosti na stupni konzumpce. S léčbou je třeba pokračovat do vymizení klinických příznaků a dokud se hladiny antitrombinu III nevrátí do normálního rozmezí

Profylaxe → 1000-1500 IU denně podle stupně konzumpce antitrombinu III.

♥ ANTIKOAGULANCIA (pelentan,warfarin)

Antagonisté vitamínu K ( kumariny)
Vitamin K je lipofilní substance absorbovaná ze střeva za přítomnosti žlučových kyselin. Zhruba 20% pochází ze stravy a 80% je syntetizováno intestinální flórou. Vitamin K je nezbytný jako kofaktor gamakarboxylázy v jaterní buňce a je potřebný k tvorbě účinných koagulačních faktorů II, VII, IX a X, které se potom mohou vázat pomocí vápenatých iontů ( Ca2+ ) s destičkami či tkáňovým tromboplastinem. Dále je vitamin K nezbytný k správné syntéze proteinů C a S. Rychlost snížení plazmatické koncentrace aktivních faktorů závisí na jejich biologickém poločasu, který kolísá mezi 6-60 hodinami. Proto při nasazení antagonistů vitaminu K musíme počítat s dobou latence, než se koagulační faktory ovlivněné antikoagulační léčbou dostanou do oběhu ve sníženém množství. Proto perorální léčba není léčbou pro akutní situace, kdy zahajujeme léčbu heparinem, který poté podáváme ještě 2-3 dny souběžně s antagonisty vitaminu K.

♥ WARFARIN

Je derivát dikumarolu , který se také rychle vstřebává z trávicího traktu, z 99% se váže na krevní bílkoviny a metabolizuje se v játrech. Má delší biologický poločas kolem 36 hodin, dochází k menšímu kolísání optimálního léčebného účinku, má výhodnější farmakologické vlastnosti než ethylbiskumacetát, podává se v jedné denní dávce. Warfarin nyní v rámci účelné farmakoterapie plně nahrazuje ethylbiskumacetát. Antikoagulační účinek má určitou latenci, nejdříve dochází k poklesu aktivity faktoru VII a proteinů C a S (poločas f.VII je 7 hodin, proteinu C 8 hodin, faktoru IX 24 hodin, proteinu S 30 hodin a faktoru X 36 hodin), nejpomaleji vlastního protrombinu (dlouhý poločas 50 hodin). Vzhledem k prvotnímu poklesu inhibitorů srážení krve proteinů C a S (protein C štěpí f.V a VIII, což je potenciováno proteinem S) může dojít k přechodnému hyperkoagulačnímu stavu a k trombózám v kožní mikrocirkulaci a tzv. kumarinové nekróze, zvláště při rychlé warfarinizaci.. Někdy je proto doporučováno před nasazením kumarinů zahájit léčbu heparinem po dobu 2-3 dnů. Plný antikoagulační účinek nastupuje totiž až po 2-3 dnech a po vysazení přetrvává 4-5 dní. Odbourávání kumarinů probíhá v játrech za účastí systému cytochromu P 450, přes isoenzym 2C9 (např. amiodaron blokuje tento isoenzym a dochází k předávkování kumarinů s nutností redukce dávky). Různé polymorfizmy CYP2C9 také významně ovlivňují udržovací dávku warfarinu.

Dávkování → zahajujeme dávkou 10 mg 1x denně po dobu 2-3 dní a poté dávku upravujeme dle Quickova času, resp. INR. Warfarin podáváme v jedné denní dávce v poledne, aby bylo možno podle ranních hodnot INR upravit dávkování. Někteří autoři doporučují zahájení terapie dávkou na úrovni udržovací dávky (tento způsob zahájení je odůvodněn tam, kde podávání warfarinu nepředchází heparinová léčba). Vzhledem k individuální variabilitě metabolismu warfarinu, jež je geneticky podmíněna, udržovací dávky kolísají od 1,5 mg do 12,5 mg přičemž až 1/3 nemocných vyžaduje denní dávku vyšší než 5 mg. Nižší dávku než 5 mg vyžadují nemocní s mutací isoenzymu cytochromu P450, s nízkou hmotností, hypoalbuminémií, jaterní chorobou či srdečním selháním.

♥ ETYLBISKUMACETAT

V dřívější době byl z historických důvodů u nás častěji používán kumarin (Pelentan). Dobře se vstřebává z GIT a z 90% se váže na krevní bílkoviny. Rychle se eliminuje z plazmy a biologický poločas je pouze asi 2,5 hodiny a značně kolísá. Léčebný efekt lze očekávat za 18-36 hodin a po vysazení účinek léčby odeznívá do 2-3 dnů Z farmakologického hlediska je účinek ethylbiskumacetátu velmi kolísavý a někdy těžko předvídatelný a neodpovídá požadavkům účelné farmakoterapie

Dávkování → prvý den 900 – 1200 mg rozděleně do 3-4 dávek, další den 600-900 mg a dále dle Quickova času, resp. INR , které se by se měly po stabilizaci hodnot kontrolovat 1x za 2-3 měsíce. Denní dávka, běžně kolem 300 – 600 mg, tj. 4 x 75 mg – 2 x 300 mg.

Indikace podání kumarinů
Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie, opakované plicní embolizace (sukcesivní) anebo hluboké žilní trombózy, - mitrální vady s embolizací, mozkové příhody embolizační etiologie, fibrilace síní u revmatických vad nebo při přítomnosti rizikových faktorů (srdeční selhávání, vyšší věk), nebo před plánovanou kardioverzí ( INR 2,0 – 3,0) - implantace mechanických umělých chlopní, ( INR 3,0 – 4,5) - prevence trombembolie u AIM, srdeční selhávání těžšího stupně se současnou přítomností fibrilace síní, nález trombu v levé srdeční komoře nebo v rámci sekundární prevence periferní embolizace, primární plicní hypertenze - v sekundární prevenci ischemické CMP má warfarinizace (INR 2,0-2,5-event. 3,0) význam v prevenci tromboembolických příhod při fibrilaci síní nebo u nemocných s kombinací CMP a infarktu myokardu, zvláště s nízkou ejekční frakcí. Warfarinizace na nižším stupni (INR 1,4-2,8) má stejný účinek jako antiagregační terapie ASA 325 mg (studie WARSS – A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Ischemic Stroke), stejně tak jako kombinační terapie nízkými dávkami warfarinu (INR 1,5 – 2,5) a ASA (81 mg) oproti terapii ASA (162 mg) v sekundární prevenci ICHS u nemocných po IM (studie CHAMP - Combination Hemotherapy And Mortality Prevention a studie CARS Coumadin Aspirin Re-infarction Study), i když studie WARIS II (Warfarin-Aspirin Re-Infarction Study) prokázala mírnou výhodu kombinace ASA a warfarin.

10.4 FIBRINOLYTIKA

10.4.1 Fibrinolytika 1.generace – nespecifická

Streptokináza, urokináza, anistrepláza: anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex (APSAC). Aktivace plasminu je nespecifická, jsou degradovány také jiné proteiny (fibrinogen, koagulační faktory a vWF)

♥ STREPTOKINÁZA (STK)

Streptokináza je získávána z filtrátu kultur betahemolytických streptokoků a purifikována pro klinické účely. Působí přeměnu plazminogenu v plazmin dvoufázovou reakcí. V první fázi vytváří s plazminogenem tzv. plazminogen - streptokinázový aktivátorový komplex, v druhé fázi tento komplex převádí plazminogen na účinný fibrinolytický enzym plazmin. Eliminace streptokinázy z plazmy má dvoufázový průběh: poločas rychlé komponenty je 18 min., následuje pomalá fáze s průměrným poločasem 83 min.

Indikace → Akutní infarkt myokardu, hluboká žilní trombóza, plicní embolie, akutní nebo subakutní trombóza periferních tepen a chronická okluzivní tepenná choroba, uzávěr centrální sítnicové tepny nebo žíly.

Nežádoucí účinky → Horečka, třesavka, bolest hlavy, gastrointestinální příznaky, bolesti kloubů a svalů, hypotenze, mírné alergické reakce jako exantém, dušnost, urtika, vzácně reakce anafylaktické. Krvácení z ran a vpichů, slizniční, podkožní, orgánové. Zvýšení účinnosti i rizika krvácení při současném podávání protidestičkových látek, antikoagulancií a dextranu. Účelná interakce s aspirinem využívána v léčbě akutního infarktu myokardu. Při předchozí léčbě heparinem se doporučuje lék vynechat, dokud se APTT nesníží pod dvojnásobek normálního času, při předchozí léčbě kumarinovými deriváty nemá být protrombinová aktivita nižší než 50% a má mít stoupající trend.

Kontraindikace → viz trombolytická léčba. STK je u nás bohužel nejvíce užívanou fibrinolytickou látkou hlavně z ekonomického hlediska. Dle studií ISIS 3 a GISSI 2 nebyl zjištěn významný rozdíl v úmrtnosti či závažných komplikacích mezi STK, rtPA a APSAC. Studie GUSTO I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Cononary Arteries) však prokázala větší účinnost rtPA i když s vyšším rizikem mozkových krvácení. Preventivní aplikace 200 mg hydrokortizonu jako prevenci alergické reakce. před podáním STK není jednoznačně doporučována. Streptokináza není vhodná pro trombolýzu u nemocných, kde se uvažuje o navazujícím intervenčním zákroku (“rescue PTCA”).

V roce 1999 bylo publikováno, že až 7,5 roků po podání streptokinázy jsou zjistitelné neutralizující antistreptokinázové (IgG) protilátky. A proto bychom měli vždy pečlivě zvážit opakované podání STK a raději se držet zásady “podání STK nikdy více u téhož nemocného neopakovat! (SK never again)”.

Dávkování → AIM: U akutního infarktu myokardu 1,5 mil. IU během 45-60 minut i.v. Hluboké žilní trombózy, plicní embolie a v dalších indikacích: v těchto případech podáváme před aplikací streptokinázy 200 mg hydrocortizonu a podává se 250 tis. IU v i.v. infuzi po dobu 30 minut s následnou udržovací dávkou 100 tis. IU/hod. Další dávkování řídíme podle výsledků trombinového času. Léčbu je třeba ukončit do 5 dnů, u trombózy centrálních sítnicových cév do 12 hodin. Při regionální aplikaci do periferních tepen jsou podávány dávky 1-2 tis. IU streptokinázy v 3-5minutových intervalech, trvání závisí na výsledku léčby, celková dávka však nemá přesáhnout 120 tis. IU. Léčba streptokinázou má být zahájena co nejdříve po vzniku trombózy, nejpozději do 14 dnů po vzniku hluboké žilní trombózy, do 6-8 ho din po vzniku uzávěru centrální sítnicové tepny, do 10 dnů po vzniku trombózy centrální sítnicové žíly a do 6 týdnů u chronických tepenných okluzí. K prevenci retrombózy periferních cév zavádíme po ukončení fibrinolýzy antikoagulační léčbu. Heparin po léčbě streptokinázou nebo v jejím průběhu nemá být podán, dokud trombinový čas nebo aPTT neklesne pod 2 nebo 1,5násobek normálních časů.

Obr.10.4 Schéma fibrinolýzy (Dd – d-dimery, FDP – fibrin degradační proteiny)

♥ ANISTREPLÁZA (anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex - APSAC)

Je aktivátorový komplex plazminogen – streptokinázy, který je stabilizovaný anisoylovou skupinou (zbytek kyseliny anisové – 4 methoxybenzoové) vázanou ke katalytickému centru plazminogenu. To umožňuje pomalé uvolnění komplexu PL-STK s možností jednorázové nitrožilní aplikace, která je výhodná zvláště pro RZP pro časnou léčbu AIM. Biologický poločas fibrinolytické aktivity anistreplázy je 70 až 120 minut (průměrně 90 minut). Deacetylační poločas je 105 až 120 minut.

Dávkování → 30 j nitrožilně po dobu 2-5 minut. APSAC není u nás registrován.

10.4.2 Fibrinolytika 2. generace

 Aktivují přednostně plasmin na povrchu fibrinu a méně v cirkulaci (menší nebezpečí systémového krvácení).

♥ ALTEPLÁZA (rtPA)

Lidský rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rt-PA) je glykoprotein, aktivující plazminogen přímo na plazmin, rt-PA se v krevním oběhu aktivuje vazbou na fibrin, k němuž má vysokou afinitu. Systémový vliv rt-PA na ostatní složky koagulačního systému krve je malý a nezvyšuje riziko generalizovaného krvácení. Nemá klinicky významné antigenní vlastnosti a může být podán opětovně, a to i nemocným s protilátkami proti streptokináze

V průběhu nitrožilní infuze dosahuje koncentrace podaného léku za 30 minut 90% ustálené hladiny. Po přerušení aplikace hladina klesá s počátečním poločasem 4,4 min., později 40 min., celková clearance je 620 ml/min. Za 5 min. po ukončení infuze klesá jeho plazmatická hladina na 50% výchozí hodnoty, za 10 min. na 20%, za 20 min. na 10%. Hlavním orgánem vylučování jsou játra, kde je rt-PA štěpen na aminokyseliny.

Indikace → Trombolytická léčba akutního infarktu myokardu u pacientů, u kterých lze léčbu zahájit do 6 hodin od vzniku prvních příznaků (zrychlený dávkovací režim) nebo u pacientů, u kterých lze léčbu zahájit mezi 6-12 hodinami od vzniku prvních příznaků (3 hodinový dávkovací režim).

Trombolytická léčba akutní masivní plicní embolie doprovázená hemodynamickou nestabilitou. Pokud to stav dovoluje, je vždy vhodné diagnózu ověřit objektivními metodami, t.j. angiografií nebo neinvazivními metodami, např. plicní scintigrafií.

Fibrinolytická léčba akutních ischemických cévních mozkových příhod (CMP); léčbu je nutno zahájit do 3 hodin od vzniku příznaků CMP a po vyloučení intrakraniálního krvácení vhodnou zobrazovací metodou.

Nežádoucí účinky → Krvácení v místě vpichu (podávání léku není třeba ukončit), ojediněle z dásní, krev v moči, stolici, ve zvratcích. Riziko krvácení může být zvýšeno při současném podávání derivátů kumarinu, inhibitorů agregace krevních destiček, heparinu a ostatních přípravků ovlivňujících krevní srážlivost

Kontraindikace → viz trombolytická léčba Kontraindikace pro akutní ischemickou CMP: příznaky ischemické ataky, které započaly před více než 3 hodinami nebo kdy není doba začátku příznaků známa, neurologický deficit menšího rozsahu nebo rychle se zlepšující příznaky před začátkem infuze, závažná CMP vyhodnocená klinicky a/nebo pomocí příslušné zobrazovací techniky, záchvat na počátku CMP, prokázané intrakraniální krvácení na CT, příznaky naznačující subarachnoidální krvácení i v případě, že CT je v normě, podávání heparinu během předchozích 48 hodin a tromboplastinový čas převyšující horní hranici normy, dřívější výskyt CMP a současně se vyskytující diabetes, nedávná CMP během posledních 3 měsíců, trombocyty pod 100 000/mm3, systolický TK nad 185 nebo diastolický TK nad 110 mm Hg, glykemie pod 2,8 a nad 22 mmol/l); věk nad 80 let.

Dávkování → AIM: zahájení léčby do 6 hodin od vzniku IM, kde není možno provést PCI, nitrožilní injekcí trvající 1-2 minuty 15 mg, poté nitrožilní infuzí 50 mg (u osob s t.hm. do 65 kg 0,75 mg/kg) během prvních 30 minut a dalších 35 mg (u osob s t.hm. do 65 kg 0,5 mg/kg) během dalších 60 minut do max. dávky 100 mg; zahájení léčby za 6-12 hodin od vzniku IM: nitrožilní injekcí trvající 1-2 minuty 10 mg, dále nitrožilní infuzí 50 mg během prvních 60 minut a dále 10 mg během každých 30 minut až do celkové max. dávky 100 mg; současně se doporučuje aplikovat heparin (před trombolytickou léčbou 5000 IU heparinu i.v. jako bolus a dále v i.v. infuzi v dávce asi 1000 IU/hod., dle výsledků aPTT). Jednodušší schéma je 2 x 50 mg rtPA jednorázově nitrožilně s 30 minutovou přestávkou. Plicní embolie: nitrožilní injekcí trvající 1-2 minuty 10 mg, dále nitrožilní infuzí trvající 2 hodiny 90 mg. U osob s t.hm. do 65 kg nesmí celková dávka přesáhnou 1,5 mg/kg t.hm. Maximální denní dávka alteplázy je 100 mg. CMP: doporučená dávka je 0,9 mg/kg t.hm. (max. 90 mg) intravenózní infuzí během 60 minut, přičemž 10% celkového množství je podáno jako iniciální i.v. bolus. V průběhu prvních 24 hodin po skončení léčby přípravkem nesmí být podána kyselina acetylsalicylová nebo intravenózně heparin. Pokud je podání heparinu nutné v jiné indikaci, nesmí jeho dávka překročit 10 tis. IU/den, subkutánně.

10.4.3 Fibrinolytika 3. generace

Jsou látky konstruované se snahou dosáhnout největší fibrinolytickou účinností, vysoké fibrinové specificity, delšího poločasu a menší rezistencí vůči inhibitorům fibrinolýzy ( inhibitoru aktivátoru plasminogenu – 1).

♥ RETEPLÁZA (rPA)

Jedná se o deleční mutantu tPA s delším plasmatickým poločasem(13 - 18 minut) a menší fibrinovou selektivitou a menším rozpouštěním destičkových trombů s poklesem krvácivých komplikací

Dle studií GUSTO III, RAPID a RAPID II (Reteplase vs Alteplase Infusin in Acute Myocardial Infarction) je úmrtnost v prvních 30 dnech stejná jako u rtPA a otevření “infarktové tepny” ve srovnání s alteplázou je sice o něco vyšší ( přibližně o 15%) ale časnost otevření do 30 minut je ve srovnání s rtPA pomalejší ( 27 vs 39%). Před podáním rPA je nutné podat heparin a ASA. Retepláza ve srovnání s alteplázou nemá lepší léčebné výsledky.

Dávkování: Nitrožilně 10 IU po dobu 2 minut a dávku po 30 minutách opakovat.

♥ LANOTEPLÁZA (nPA)

Není u nás zatím registrována, ale některá pracoviště v ČR se účastnila studie INTIME 2 (Intravenous nPA for Treatment of Infarcting Myocardium Early). Studie srovnávala účinnost lanoteplázy a alteplázy u AIM. Lanotepláza je jinou mutantní formou rtPA, produkovanou ovariálními buňkami čínských křečků, biologický poločas je kolem 40 minut. Má zlepšenou lytickou aktivitu a nižší afinitu k fibrinu. Její výhodou je jednorázová aplikace. Ve studii INTIME byly zkoumána velikost jednorázově podané nPA a to 15, 20, 60 a 120 U/kg ve srovnání s rtPA . Největší účinnost (TIMI flow gr.3) v 90 minutě byla při dávce 120 U/kg a to 57% ve srovnání s rtPA kde bylo dosaženo otevření koronární tepny TIMI 3 v 46%. Další cílové body studie (30 denní úmrtnost, srdeční selhání, reinfarkty, krvácení) byly obdobné. Multicentrická studie INTIME 2, kde bylo zahrnuto 15 000 nemocných s AIM srovnávala dávku 60 a 120 U/kg s rtPA a prokázala srovnatelnou účinnost i bezpečnost obou látek.

♥ TENEKTEPLÁZA TNK TKÁŇOVÝ AKTIVÁTOR PLAZMINOGENU (TNK-tPA)

Je geneticky připravená mutantní varianta tPA se zachováním plné fibrinolytické aktivity s dlouhým plasmatickým poločasem. Ve srovnání s tPA má 10x vyšší specifitu vůči fibrinu a je 80x rezistentnější vůči inhibitoru plazminogenového aktivátoru (PAI-1). To umožňuje jednorázové podání. V klinické praxi však nemá žádné podstatné přednosti jak ověřovala prokázaly studie ASSENT-2 u 16 949 nemocných oproti tPA a TIMI 10A a 10B. Mezi oběma preparáty nebyl zjištěn rozdíl v 30ti denní mortalitě ani v incidenci cévních mozkových příhod.

♥ DALŠÍ ZKOUŠENÁ FIBRINOLYTIKA (stafylokináza, sarulopláza)

Ve studii STAR (recombinant Staphylokinase) prokázala stafylokinaza několik předností oproti r-tPA, je však imunogenní. Sarulopláza , která je derivátem prourokinázy,, byla srovnávána se SKL ve studii COMPASS (Comparative Trial of saruloplase versus Streptokinase), s urokinázou ve studii SUTAMI (Saruloplase and Urokinase in the Treatment of Acute Myocardial Infarction) a s rtPA ve studii SESAM (Study in Europe with Saruloplase and Alteplase in Myocardial Infarction), žádné významné přednosti nové látky však nebyly prokázány.

10.5 Zásady antiagregační, antikoagulační a trombolytické léčby

10.5.1 Antiagragace

Zásady antiagregační strategie jsou uvedeny v tabulce 10.4.

                                        

Tab.10.4 Doporučení ke klinickému používání antiagregačních látek za různých cévních onemocnění

Klinická situace	Doporučení	Kdy
Chronická stabilní angina pectoris	aspirin clopidogrel nebo ticlopidin	alternativa k aspirinu
Elektivní PCI	aspirin clopidogrel nebo ticlopidin i.v. IIb/III a blokátor	při použití stentu používání během PCI
Akutní koronární syndrom bez ST elevací léčený PCI	aspirin aspirin + clopidogrel i.v. IIb/III a blokátor	účinnější kombinace než ASA používání během PCI
Akutní koronární syndrom bez ST elevací léčený konzervativně	aspirin aspirin + clopidogrel i.v. IIb/III a blokátor	účinnější kombinace než ASA tirofiban nebo eptifibatid
Akutní koronární syndrom s ST elevací léčený PCI	aspirin i. v. IIb/III a blokátor clopidogrel	abciximab při použití stentu
Po prodělaném IM	aspirin clopidogrel nebo ticlopidin	alternativa k aspirinu
CABG	aspirin
Akutní ischemická CMP/TIA	aspirin
Po prodělané CMP/TIA	aspirin clopidogrel nebo ticlopidin aspirin + dipyridamol	alternativa k aspirinu možná účinnější než ASA
ICH DKK	aspirin clopidogrel nebo ticlopidin aspirin + ticlopidin nebo clopidogrel	alternativa k aspirinu po intervenci s použitím stentu
Síňová fibrilace	aspirin	U rizikových jedinců nevhodných k warfarinu
Chlopňové vady	aspirin	U rizikových jedinců nevhodných k warfarinu
Primární prevence u vysoce rizikových skupin Hypertenze Diabetes mellitus	aspirin aspirin	chybí větší klinické studie alternativa k aspirinu clopidogrel nebo ticlopidin

10.5.2 Heparinizace

Terapeutická heparinizace (plná heparinizace nebo “high – dose”) je indikovaná u plicní embolie, nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu (zvláště po trombolýze), hluboké žilní trombózy, akutních tepenných uzávěrů, syndromu disseminované koagulopatie a dalších (hemodialýza, operace v mimotělním oběhu). Také u některých nemocných s CMP (u kardioembolické formy nebo závažné symptomatické arteriální stenóze) je také indikována heparinizace.

Profylaktická heparinizace (“low-dose” nebo miniheparinizaci) provádíme při prevenci trombózy a embolizace u internisticky rizikových nemocných (obézní, dlouhodobě ležící > 18 hod denně, maligní choroby, mozkové příhody, těžká srdeční nedostatečnost) perioperačně při delších chirurgických výkonech zvláště u nemocných s hormonální antikoncepcí, v pooperační období, u zlomenin dlouhých kostí.

Účinnost léčby heparinem kontrolujeme aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (aPTT), jehož prodloužení u většiny pacientů uspokojivě koreluje s antiIIa aktivitou heparinu. Je však užitečné mít na paměti, že u některých pacientů hodnota aPTT neodpovídá této korelaci. Nejznámějším činitelem, který způsobuje falešně nižší hodnoty aPTT je vysoká hladina faktoru VIII , který patří mezi proteiny akutní fáze. Cíl léčby je při účinné plné heparinizaci dosažení hodnoty aPTT 2,0 –3,0 x delší než norma příslušné hemokoagulační laboratoře udávané v sekundách. Při nedostatečné léčebné odpovědi i při dostatečných dávkách heparinu nebo při delším podávání kontrolujeme hladiny AT III, který je pro účinnost heparinu nezbytným. Při zjištění nízké plazmatické koncentrace AT III < 70% jej podáváme ve formě koncentrátu.

Terapeutické rozmezí aPTT, udávané v násobcích hodnoty normální plasmy, se výrazně liší dle použitého tromboplastinu. Zatímco pro některé tromboplastiny je terapeutický aPTT 1,5-2,0x vyšší než aPTT normální plasmy, pro jiné tromboplastiny je toto rozmezí až kolem 2,5-4,0x (2x). Ke správnému dávkování je proto třeba znát terapeutické rozmezí pro tromboplastin používaný v dané laboratoři. Bohužel i jednotlivé šarže tromboplastinu od téhož výrobce se často značně liší . Situace je zde tedy obdobná jako při stanovování protrombinového času. Řešením je kalibrace každé nové šarže buď v laboratoři, nebo lépe již u výrobce.

Nežádoucí účinky → jsou krvácení, heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT), přechodná alergická reakce, při dlouhodobé aplikaci osteoporóza

Kontraindikace → krvácení, floridní vředová choroba, těžší trombocytopenie, nekorigovaná hypertenze, velké ischemické infarkty mozku, perikarditida

Antidotum heparinu je Protamin sulfát 1 mg na 100 jednotek heparinu nitrožilně.

Dávkování → Plnou heparinizaci zahajujeme jednorázovým podáním 5 000 – 10 000 IU a poté následuje udržovací infuze v dávce 1 000 – 1 500 IU/hod. heparinu za kontroly aPTT (s prodloužením 2 - 3 x oproti normě). Doba podávání infúze se řídí klinickým stavem nemocného, neměla by však přesáhnout 5-7 dní pro snížení účinnosti. Při přechodu na perorální antikoagulancia zahájíme jejich podávání 2-3 dny před skončením podávání heparinu. Při miniheparinizace podáváme heparin 2-3 x denně 2 500 – 5 000 IU podkožně, nebo LMWH 1-2 x denně viz.tab.10.1..

10.5.3 Warfarinizace

Léčbu kumariny kontrolujeme pomocí tromboplastinového času (protrombin time - PT) také nazývaného Quickův test. Vzhledem k tomu, že tromboplastinová reagencia nejsou standardní, užívá se ke kontrole INR – International Normalised Ratio (mezinárodní normalizovaný poměr), který lépe vyjadřuje docílenou terapeutickou hodnotu. Srovnává se PT nemocného k PT “poolované” plazmy, oba časy v sekundách. Tento poměr se umocňuje mezinárodním indexem citlivosti ( ISI = International Sensitivity Index), který určuje vzájemný poměr citlivosti použitého tromboplastinu k mezinárodnímu standartu tromboplastinu (kterému je přiřazena hodnota 1,0) a výrobce dg. testů je povinen ji v návodu udávat.

INR = ( PT nemocného / PT normální plazmy) ISI

Hodnota INR provedená za 48 hodin po podání první dávky warfarinu pod 1,1 ukazuje, že udržovací dávka bude nad 5 mg denně, pokud je INR nad 1,1 bude udržovací dávka nižší (viz tabulka dávkovací schémata warfarinu).

Nejčastějším nežádoucím účinkem → léčby kumariny je nebezpečí krvácení (hematomy, hematurie, krvácení při holení při zvýšení INR nad 5,0). Při malém krvácení vystačíme s jednodenním vynecháním dávky nebo lépe se snížením dávky. Dalším nežádoucím účinkem jsou kožní nekrózy u nemocných s deficitem proteinů C či S, dále méně závažné jako kožní rash, alopecie. při dlouhodobém podávání hepatotoxicita.

Kontraindikace → při známé přecitlivělosti , krvácivé stavy, trombocytopenie, akutní bakteriální endokarditida, perikarditida, vředová choroba GIT, ulcerózní kolitida, maligní hypertenze, krvácení do mozku v anamnéze, těžší postižení jater nebo ledvin. Dříve bylo kontraindikací i podávání v těhotenství pro riziko embryopatie. V současné době se ukazuje, že toto riziko je vyšší při dávce větší než 5 mg denně, při dávce pod 5 mg denně je riziko minimální a někteří připouštějí možnost podávání warfarinu v nízké dávce ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Kolísání úrovně antikoagulační terapie je podmíněno nejčastěji četnými lékovými interakcemi, alkoholem ve vyšších dávkách, nadměrnou konzumací listové zeleniny (zelí, špenátu a tuřínu), srdečním selháním, cholestázou, hypalbuminemií, jaterním postižením, malnutricí, snížením renálních funkcí, zvýšenou funkcí štítné žlázy a vysazením antagonizujícího léku. Při jejich předávkování či potřebě jejich účinek co nejdříve zrušit ( krvácení, úrazy, operace apod.) kumariny vysadíme, podáváme kombinované přípravky faktorů protrombinového komplexu Beriplex P/A, Hemofactor HT (Grifols), Prothromplex Total TIM4, nebo čerstvou mraženou plazmu. Podávání vitaminu K jako antidota není dnes obecně doporučováno, (i když v běžné praxi je často podáván) protože působí až za několik hodin, může dojít k hyperkoagulaci a dlouhodobé rezistenci na kumariny. Jedině snad při život ohrožujícím krvácení můžeme léčbu začít nitrožilním podáním 5 mg vitaminu K a poté podat plnou krev nebo mraženou plasmu, event. koncentráty koagulačních faktorů.

Před plánovaným operačním zákrokem je nutno warfarin vysadit na 5- 7 dní a nemocného léčit LMWH (např. Fraxiparin forte s.c.) a v den operace nepodávat ani heparin.

Tab.10.5 Lékové interakce kumarinů s ostatními léky

Léky zesilující účinek	ASA a salicyláty, nesteroidní antiflogistika, sulfonamidy, cimetidin, chinidin, amiodaron, fibráty, perorální antidiabetika, řada antibiotik a chemoterapeutik, anabolické steroidy, antiestrogeny, androgeny, hormony štítné žlázy, alopurinol
Léky snižující účinek	antacida, barbituráty, carbamazepin, rifampicin, kalium jodidum, tyreostatika, estrogeny, kortikoidy ( zde však pozor na krvácení z GIT!!), digoxin, xantinové preparáty, diuretika

            

Tab. 10.6 Dávkovací schéma při warfarinizaci

“Rychlá” warfarinizace	“Pomalá” warfarinizace	Převod z heparinu, LMWH
1. den : 0-5-5 mg tbl	1. den 5 mg	1.den : 0-5-5 mg tbl + plný heparin
2. den : 5-5-0 mg tbl	2. den 5 mg	2.den : 5-0-0 mg tbl + poloviční heparin až do dosažení terapeutické hodnoty INR
3. den : hodnocení INR dávka 2,5 – 7,5 mg	4. den hodnocení INR dávka 3,5 mg Hodnocení INR až do dosažení cílové INR	3.den: hodnocení INR dávka dle INR

Lékové interakce → Viz tabulka 10.5.
Studie s antikoagulační léčbou u pacientů s fibrilací síní jasně prokázaly efekt této léčby na snížení výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolizací. Studie AFASAK srovnala warfarin (INR 2,8-4,2) s ASA a placebem u 1 007 nemocných. Warfarin nebyl podáván slepě a tato léčba byla provázena předčasným ukončením u 38% nemocných. Konečný cíl – kardiovaskulární příhoda (90% tvořily ischemické CMP) byl 5x nižší při antikoagulační léčbě ( 4 vs 20 vs 21). Studie BAATAF, SPINAF a CAFA si všímaly i nízkých dávek antikoagulační léčby. Ve studii BAATAF byl počet CMP snížen o 86% (zařazeno 420 nemocných). Ve studii SPINAF byl počet CMP snížen o 79%. Studie CAFA srovnávající placebo a warfarin byla po oznámení dvou předchozích studií ukončena předčasně a efekt antikoagulace je považován za prokázaný.

Tab.10.7 Doporučení antiagregační a antikoagulační terapie u nemocných s fibrilací síní podle rizika tromboembolické příhody

Věk < 60 let bez dalšího srdečního onemocnění “lone atrial fibrilation”	ASA 300 mg denně
Věk < 60 let s onemocněním srdce bez rizikového faktoru	ASA 300 mg denně
Věk > 60 let bez rizikových faktorů	ASA 300 mg denně
Věk > 60 let s DM nebo ICHS	Warfarin INR 2-2,5
Věk > 75 let zvláště ženy	Warfarin INR 2-3
Warfarin INR 2-3	Srdeční selhání
Thyreotoxikosa	Warfarin INR 2-3
Hypertenze	Warfarin INR 2-3
Revmatická srdeční vada	Warfarin INR 2,5-3,5
Umělá srdeční chlopeň	Warfarin INR 2,5-3,5
Předchozí tromboembolická příhoda	Warfarin INR 2,5-3,5
Přetrvávající trombus při TEE vyšetření	Warfarin INR 2,5-3,5

Délka antikoagulační terapie by měla být posuzována vždy jako poměr rizika krvácení z antikoagulační terapie oproti riziku trombotických komplikací. U nemocných s žilní trombembolickou chorobou bez rizikového faktoru by měla trvat 6 měsíců , delší léčba zvyšuje riziko krvácení. U nemocných s trombofilními stavy může být tato léčba doživotní.

10.5.4 Trombolýza (TL)

Reperfúze po TL obecně začíná od 20 minut do 2 hodin (průměrně 45 minut) po začátku nitrožilního podání. Trombolýza může pokračovat přibližně 4 hodiny po podání alteplázy nebo streptokinázy u bolusových fibrinolytik ještě déle (až desítky hodin), hyperfibrinolytický účinek vymizí během několika hodin po přerušení léčby. Po všech trombolyticích, protrombinový čas (PT) může být někdy prodloužený po dobu 12 až 24 hodin i přes přerušení trombolýzy, protože klesá plasmatická koncentrace fibrinogenu, faktoru V a pravděpodobně dalších koagulačních faktorů a také na prodloužení PT může mít antikoagulační vliv fibrin degradačních produktů (FDP), zvláště po neselektivních trombolytických látkách.

V praxi se k trombolýze používají streptokináza (SK), tkáňová aktivátor plasminogenu – altepláza (tPA), nebo bolusová trombolytika retepláza (rPA) a tenektepláza (TNK-tPA). Trombolýza má zatím své omezení na úrovni dosažení rekanalizace tepny s průtokem TIMI 3 na úrovni 65% ošetřených tepen. Použití účinnějších látek zvyšuje totiž riziko komplikací. Omezení trombolýzy je způsobeno současnou aktivací trombinu a destiček s následnou podporou formování destičkového trombu, kterému také pomáhá uvolňování inhibitoru aktivátoru plasminogenu (PAI-1) a vasokonstrikčních látek. Nezbytnou součástí trombolýzy je proto inhibice destiček různými způsoby (kombinace s heparinem, LMWH,IIb/III blokátory, ASA.

Základním principem péče o nemocného přivezeného do nemocnice s akutním infarktem myokardu je co možná nejrychlejší stanovení diagnózy a zahájení reperfuzní léčby. Prognóza pacientů přímo závisí na době mezi vznikem potíží (stenokardií) a podáním trombolytika nebo rekanalizací infarktové tepny pomocí perkutánní koronární intervence (PCI). V mnoha studiích bylo jednoznačně prokázáno, že co nejčasnější podání trombolytika má nejpříznivější dopad na snížení úmrtnosti i, recidiv infarktů i menší postižení funkce levé komory. Některé studie v oblastech s horší dostupností intervenčních metod prokázaly význam přednemocniční trombolýzy (zde mají význam bolusová trombolytika) ve srovnání s nemocniční trombolýzou (studie EMIP a GREAT) nebo nemocniční PCI (studie CAPTIM). Jednorázově podaná tenektepláza a enoxaparin se stanou i přes vysokou cenu asi nejoblíbenější léčebnou kombinací, když nebude možné včas provést PCI. Facilitovaná PCI je metoda kombinující podání většinou redukované dávky moderního trombolytika (altepláza, retepláza nebo tenektepláza – streptokináza je nevhodná) a IIb/III blokátoru nebo plné dávky trombolytika před provedením PCI, s cílem zlepšit perfuzi v oblasti mikrocirkulace a snížit výskyt “no reflow” fenomenu. Zatím dokončená studie BRAVE s podáním poloviční dávky reteplázy a abciximabu před PCI ale neukázala přínos této metody ve srovnání s prostou PCI.

Nežádoucí účinky → jsou časté krvácivé komplikace, včetně krvácení do CNS (asi 3-4 příhody /1000 léčených, včetně 1-2 fatálních cévních mozkových příhod /1000 nemocných), febrilní reakce, hypotenze, alergická až anafylaktická reakce po streptokináze. nebo anistrepláze.

Absolutní kontraindikace → Cévní mozková příhoda v posledních 6 měsících krvácení do mozku v anamnéze - větší trauma nebo operace v posledních 3 týdnech - krvácení do zažívacího traktu v posledním měsíci - disekující aneurysma aorty - známá krvácivá porucha.

Relativními kontraindikace → Tranzitorní ischemická ataka v posledních 6 měsících - léčba perorálními antikoagulancii - těhotenství - nekompresibilní vpichy do cév - traumatická resuscitace - nedávná léčba sítnice laserem - refrakterní hypertenze (systolický tlak > 180 mmHg nereagující na i.v. nitráty a betablokátory).

V hraničních případech je nutné vždy zvážit přínos a rizika trombolytické léčby pro nemocného. Z léčby mají největší prospěch pacienti přicházející do nemocnice co nejdříve, nemocní s akutním infarktem přední stěny nebo rozsáhlým infarktem v jiné lokalizaci. Největším rizikem trombolýzy je krvácení. Nejnebezpečnější je krvácení do mozku, které se vyskytuje u méně než 1% nemocných a nelze jej předpovědět. Proto trombolýzu nepodáme u hemodynamicky stabilních nemocných s malým nebo již dokončeným infarktem (mezi 6.-12. hodinou od vzniku), u kterých jsou přítomny relativní kontraindikace trombolýzy. Poměrně často se při aplikaci trombolytika setkáváme s hypotenzí, kterou lze dobře zvládnout přerušením infúze a podáním krystaloidů. Po odeznění hypotenze pokračujeme v infúzi trombolytika nižší rychlostí. Závažné alergické reakce jsou málo časté. Chceme-li přerušit účinek trombolýzy (krvácení, před chirurgickým zákrokem, angiografií apod.) podáváme zvláště při použití streptokinázy antifibrinolytika (např. PAMBA 50 -100 mg i.v.) specificky blokující účinek plasminu na fibrin a substituci koagulačních faktorů (čerstvá mražená plasma).

Indikace → TL léčby jsou kromě akutního srdečního infarktu také masivní plicní embolie s dysfunkcí pravé komory, akutní tepenný uzávěr, rozsáhlá hluboká žilní trombóza, trombóza v.centralis retinae nebo arteriovenózního zkratu, akutní cévní mozková příhoda trombotické či embolizační etiologie. U nemocných s ischemickou CMP je nutno použít trombolýzu do 3 hodin po vzniku příhody. U plicní embolie je časové okno pro použití trombolýzy mnohem delší – i několik dnů po vzniku je však větší riziko krvácení do plicního parenchymu.

10.6. Seznam antitrombotik registrovaných v České republice

Tab.10.8 Seznam antitrombotik registrovaných v České republice k 18.1.2004

Generický název	Obchodní název
Endotel protektivní látky
sulodexid	VESSEL DUE F 250 IU cps, 300 IU/1 ml inj
Protidestičkové (antiagregační) látky
kyselina acetylosalicylová	ANOPYRIN 30, 100, 400 mg tbl ACYLPYRIN 500 mg tbl, 500 mg tbl eff ASPIRIN 100 mg tbl ASPIRIN TAH 40mg tbl ASPIRIN PROTECT 100, 300mg tbl ASPIRIN 500mg tbl SUPERPYRIN 400 mg tbl APO - ASA 325 mg tbl ASPÉGIC 100, 250 a 500mg a 1g plv (sáčky) a 900 mg inj (lysinacetylsalicylát) = 500 mg ASA GODASAL 100 mg tbl
dipyridamol dipyridamol + ASA	CURANTYL 75 mg tbl AGGRENOX RET cps 200 + 25 mg
ticlodipin	ACLOTIN 250 mg tbl APLAKET 250 mg tbl APO-TIC 250 mg tbl IPATON 25 mg tbl PLATIGREN 250 mg tbl TAGREN 250 mg tbl TICLID 250 mg tbl TICLOPIDIN 250 mg tbl TICLOPIDINE 250 mg tbl
clopidogrel	PLAVIX 75 mg tbl
indobufen	IBUSTRIN 200 mg tbl
abciximab	REOPRO 10 mg / 5 ml inj
epoprostenol	FLOLAN 0,5; 1,5 mg inf
eptifibat	INTEGRILIN 0,75 mg/1 ml, 2 mg/1 ml inf
tirofiban	AGGRASTAT 12,5 mg inf
Antikoagulancia
drotrekogin  (aktivovaný)	XIGRIS 5; 20 mg inf
protein C	CEPROTIN 500/5 ml; 1000 IU/10 ml inj
heparin	HEPARIN 25 kIU / 5 1 ml,50 kIU/10 ml, 25 kIU/5 ml inj
nízkomolekulární hepariny
reviparin	CLIVARIN 1432 IU/ 0.25 ml inj
enoxaparin	CLEXANE 0,2/20; 0,4/40; 0,6/60; 0,8/80; 1/100; 3 ml/300 mg inj CLEXANE FORTE 0,6/90; 0,8/120; 1 ml/150 mg
parnaparin	FLUXUM 3.2- 6.4 kUI/ 0.3-0.6 ml inj
dalteparin	FRAGMIN 2500;5000 IU/0,2 ml; 7500/0,3; 10000/1;10000 IU/4 ml
nadroparin	FRAXIPARIN 9500 IU/1 ml; forte 19000 IU/1 ml
antitrombin III	ANTITHROMBIN III IMMUNO 0.5, 1 kIU inj ANTITHROMBIN III GRIFOLS 0.5a 1 kIU inj KYBERNIN P 500; 1000 IU inj
hirudin	HIRUDOID 3 mg/1 g gel a ung HIRUDOID FORTE 445 4,45 mg/1g gel a ung
ethylbiskumacetát	PELENTAN 300 mg tbl
warfarin	WARFARIN 3, 5 mg tbl LAWARIN 2, 5 mg tbl
Fibrinolytika
streptokináza	STREPTASE 250, 750, 1500 kIU inj
urokináza	RHEOTROMB 500 000 IU/lag inj
altepláza	ACTILYSE 20, 50 mg inj
retepláza	RAPILYSIN 10 IU inj
Jiná antitrombotika
desirudin lepirudin	REVASC 15 mg inj REFLUDAN 50 mg inj

                           

10. 6 Literatura:

1. Aschermann M, Linhart A, Řezníček V, Nováčková K. Použití inhibitorů destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa v kardiologii. Interní Med Prax 2001; 3: 250-254.
2. Aschermann M., Horák J., Řezníček V . a spol.: Fibrinolytická léčba akutního infarktu myokardu : Čas. Lék. čes. 2003, 142: 582-585
3. Aschermann M.,Horák J.,Linhart A., Aschermann O.: Léčba akutního infarktu myokardu:angioplastika, stenty a farmakoterapie vše pro otevřenou tepnu a mikrocirkulaci! Cor Vasa 2002; 44: 285-290
4. Bělohlávek J., Aschermann M.: Kyselina acetylsalicylová a ACE inhibitory u kardiaků - fenomén pejska a kočičky? Vnitřní Lék 2002; 48: 695- 697
5. Bultas J. Ideální antitrombotikum – realita či fikce? JACC-CZ 2003; 5: 258-259
6. Cagáň S., Jurkovičová O., Moťovská Z. a spol.: Včasná diagnóza a príčiny nerealizácie trombolytickej liečby u chorých s akútnym infarktom myokardu. Vnitřní Lék 2002; 48:112-115
7. Cagáň S., Pavlovič M., Štefanovič R., a spol. Predhospitalizačná fáza u chorých s akútnym infarktom myokardu na Slovensku. Výzva na akciu. Vnitřní lék.2000;46: 67-79
8. Cagáň S., Wimmerová S., Besedová I., Trnovec T.: Hospitalizácia prepustených chorých s akútnym infarktom myokardu v trombolytickej ére. Vnitřní Lék 2001; 47: 215-222
9. Cagáň S.,Motovská Z.,Jurkovičová O. a spol. Liečba chorých s akutnym infarktom myokardu vhodných na trombolytickú liečbu. Cor Vasa 2002; 44: 336-343
10. Cagáň S.,Riečanský I.,Jurkovičová O. a spol. Faktory ovplyvňujúce trombolytickou liečbu u chorých s akutnym infarktom myokardu. Cor Vasa 2001; 43:122-131
11. Doležal T. Tirofiban. Remedia 2001; 11:160-161
12. Dominik J. Antikoagulační a antiagregační léčba nemocných po srdečních operacích operacích. Kapit.kardiol 2002; 4 :18-23
13. Dvořák K. Nové trendy ve farmakologické reperfuzi u srdečního infarktu. Kardiol Rev 2002; 4: 6-10
14. Dvořák K. Trombolytická léčba srdečního infarktu v éře perkutánních koronárních intervencí. Cor Vasa 2002; 44:356
15. Dvořák K.: Streptokináza ano či ne - černobílý pohled. Vnitřní Lék 2003; 49: 842-844
16. Gandalovičová J. Nový směr prevence akutních koronárních syndromů: identifikace a stabilizace vysoce rizikového aterosklerotického plátu. Interní Med Prax 2002; 4: 72-77.
17. Gandalovičová J. Současné trendy trombolytické terpapie u akutních koronárních syndromů. Interní Med Prax 2002; 4: 29-32.
18. Goláň L., Šimek S., Linhart A. a spol.: Srovnání cenové efektivity léčby akutního infarktu myokardu primární angioplastikou a trombolýzou. Vnitřní Lék 2003; 49: 97-102
19. Hirmerová J., Suchý D., Mádr T.: Dlouhotrvající léková interakce warfarinu s amiodaronem. Čas. Lék. čes. 2003, 142:39-42
20. Holm F., Aschermann M.: Farmakologická léčba akutních koronárních syndromů Čas. Lék. čes. 2003, 142. 456–459.
21. Hraboš V. Nízkomolekulární hepariny a terapie akutních koronárních syndromů – současný stav. Remedia 2003;13:117-120
22. Chlumský J. Antikoagulační léčba v primarní a sekundární prevenci embolizace ze srdce. Kardiol Rev 2001; 3: 179-183
23. Chlumský J.: Trombóza horní končetiny u nemocné s deficitem proteinu C. Vnitřní Lék 2001; 47: 115-116
24. Janoušek S. Přednemocniční trombolýza. Interv Akut Kardiol 2003;2:184-189
25. Janoušek S.: Hledání nejlepší reperfuzní terapie v léčbě akutního infarktu myokardu. Vnitřní Lék 2003; 49: 88-90
26. Janoušek S.: Má ještě streptokináza místo v léčbě akutního infarktu myokardu? Vnitřní Lék 2003; 49: 880-884
27. Jánský P. Fibrinolytická léčba. Remedia 2003;13:121-124
28. Jirmář R., Widimský P., Gregor P., a spol.: Přednemocniční a nemocniční léčba akutního Q infarktu myokardu v éře primární PTCA. Prakt Lék 2000;°80: 10-13
29. Kala P., Poloczek M., Boček O. a spol.: GP IIb/IIIa blokátory destiček u akutního infarktu myokardu léčeného primární koronární angioplastikou. Vnitřní Lék 2002; 48: 736-741
30. Kettner J, Švejda J.Transportovat pacienta s akutním infarktem k primární angioplastice.nebo provést okamžitou trombolýzu? Do kdy a do jaké vzdálenosti? Na okraj studií PRAGUE 1,2,3. Kapit.kardiol 2001; 3:28-29
31. Kettner J. Protidestičková léčba u ischemických koronarních syndromů. Remedia 2001; 11: 129-138
32. Kozák M.: Nestabilní angina pectoris - strategie terapeutického postupu. Vnitřní Lék 2003; 49: 585-586
33. Král J. Nitrosrdeční trombóza.Kapit.kardiol 2003, 5:87-92
34. Lukl J. Je radiofrekvenční ablace typického flutteru síní skutečně bez rizika trombembolie? Cor Vasa 2002; 44: 316 – 317
35. Malý M. Antiagregační léčba blokátory ADP receptoru. Remedia 2003;13:110-116
36. Matoušková J.1, Aschermann O., KmoníčeK P. a spol. Moderní diagnostika a léčba masivní plicní embolie. Prakt Lék 2003;83:393-400
37. Matuška J. Antikoncepce a trombembolické příhody - lze cíleně omezovat riziko? Kapit.kardiol 2002; 4:102-105
38. Neužil P.,Dostál J.,Táborský M. a spol. Riziko trombembolických komplikací u nemocných s typickým flutterem síní řešeným katetrizační radiofrekvenční ablací.je nutná antikoagulační terapie? Cor Vasa 2002; 44:319-324
39. Niederle P.: Akutní koronární syndrom bez ST elevací Taktika současné léčby. Prakt Lék 2003;83:612-624
40. Patrono C, Bachmann F, Baigent C, et al. Expert Concensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. Europ Heart J 2004;25: 166-181
41. Penka M.: Kyselina acetylsalicylová - je nám vše jasné? Spíše není. Vnitřní Lék 2002; 48: 698 -700
42. Popelová J. Otevřené foramen ovale a paradoxní embolizace – antiagregační léčba, antikoagulační léčba nebo uzávěr? Remedia 2003;13:148-151
43. Riedel M. Je trombóza oprávněně obávanou komplikací dlouhých cest? Kapit.kardiol 2002; 4 :12-17
44. Staněk V. Léčba srdečního infarktu. Cor Vasa 2002; 44:207-208
45. Sychra M.: Opakovaná trombolýza u akutního infarktu myokardu. Vnitřní Lék 2002; 48: 791- 793
46. Šmírová S., Chochola M., Vařejka P., Aschemann M.: Tromboembolické komplikace užívání orální estrogen-gestagenní antikoncepce. Vnitřní Lék 2001; 47: 460-464
47. Šochman J. Trombolytická farmakoterapie akutního infarktu myokard. Remedia 2001; 11:97-106
48. Šochman J.,Málek I. Kam se dostala trombolytická léčba u AIM: fakta a faktory. Cor Vasa 2000; 42:305-307
49. Špác J. Nízkomolekulární hepariny v terapii kardiovaskulárních nemocí. Interní Med Prax 2001; 3: 75-79.
50. Špinar J., Vítovec J.: ASA - je nám vše jasné? Vnitřní Lék 2002; 48: 781-790
51. Štejfa M. Klopidogrel v léčbě akutního koronárního syndromu. Kardiol Rev 2001; 3: 184
52. Urbanová R., Bulvas M.: Reologické vlastnosti krve při pulzní farmakomechanické a lokální kontinuální trombolýze. Čas. Lék. čes. 2000, 139:373-378
53. Vojáček J.,Hraboš V.,Malý M.,Mates M. Steny, inhibitory IIb/IIIa destičkových receptorů, nebo obojí u akutního infarktu myokardu? Cor Vasa 2001; 43: 499-504
54. Vojáček J.,Hraboš V.,Šimek S. První zkušenosti s použitím inhibitorů destičkových receptorů IIb/IIIa receptorů při PTCA. Cor Vasa 2000; 42: 85-89
55. Vojáček J.Inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů typu IIb/IIIa. Remedia 2003;13:84-92
56. Widimský P. Farmakologicky usnadněná koronární intervence u infarktu myokardu. Remedia 2002; 12: 93-96
57. Widimský P.,Janoušek S.,Vojáček J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního infarktu myokardu (Q-typ/s elevacemi ST/raménkovým blokem). Cor Vasa 2002; 44: K123- 143
58. Widimský P.,Straka Z.,Jirmář R. Nízkomolekulární hepariny u akutních koronarních syndromů: zvoní klasickému heparinu hrana? Cor Vasa 2000; 42: 186-192