- 4.1 Mechanismus účinku
- 4.2 Rozdělení
- 4.3 Základní charakteristika
- 4.4 Indikace
- 4.5 Seznam CAA registrovaných v ČR
- Literatura
4.1 Mechanizmus účinku CAA
Blokátory vápníkových kanálů jsou látky, které specificky inhibují průnik Ca++ do buněk srdečního svalu, buněk převodního systému a buněk hladkého svalstva cévní stěny. Výsledkem tohoto působení je snížení stažlivosti, zpomalení šíření vzruchu a vazodilatace. Snížení koncentrace volného vápníku v buňkách je jednou z hlavních podmínek dosažení poklesu tonu cévní svaloviny provázené vazodilatací, snížením periferní cévní rezistence a tím i poklesu krevního tlaku. Blokátory vápníkového kanálu nejsou homogenní skupinou z hlediska chemického složení a struktury, ale ani z hlediska léčebného a výskytu nežádoucích účinků.Koncentrace intracelulárního vápníku je zajišťována třemi různými cestami.
- Výměnou vápníkových iontů za sodíkové
- Vápníkovou pumpou
- Voltáží řízenými receptory vápníkových kanálů. Pokud jsou otevřeny, umožňují tok extracelulárního vápníku do buňky. V dráždivých buňkách (neurony, myocyty, sekretorické buňky) je většina kanálů aktivována voltáží, takže jejich otevření závisí na napětí na buněčné membráně. V posledních letech bylo na savčích buňkách popsáno nejméně šest různých typů voltáží řízených vápníkových kanálů. Na srdečních a cévních svalových buňkách se ale nacházejí pouze dva typy kanálů.
- Kanály L - typu (long lasting channels) - otevírající se na dlouhou dobu
- Kanály T - typu (transient channels) - otevírající se na krákou dobu)
Tab. 4.1 Zastoupení vápníkových kanálů v kardiovaskulárním systému
| Typ buňky | Efekt vápníkového toku | Zastoupení kanálů | |
| T – typ | L – typ | ||
| Hladké svaly cév | Kontrakce | + | ++ |
| Kontraktilní myokard | Kontrakce | +/- | +++ |
| Sinusový uzel | Vznik vzruchu | +++ | + |
4.2. Rozdělení CAA
Podle chemické struktury, jejich vazby na vápníkové kanály, lipofility a specifického účinku blokátory vápníkových kanálů dělíme do tří hlavních tříd (tab. 4.2.).Působení blokátorů vápníkových kanálů na kardiovaskulární systém je velmi komplexní ( tab.4.3.).
Tab. 4.2 Blokátory vápníkového kanálu
| dihydropyridiny | I. generace | nifedipin |
| II. generace | felodipin, isradipin lercanidipin nifedipin retard nifedipin GITS nilvadipin nimodipin nisoldipin nitrendipin | |
| III. generace | amlodipin barnidipin lacidipin | |
| fenylalkylaminy | I. generace | verapamil |
| II. generace | verapamil SR | |
| benzothiazepiny | I. generace | diltiazem |
| II. generace | diltiazem retard | |
| ostatní | cinnarizinum |
Tab. 4.3 Působení blokátorů vápníkových kanálů na kardiovaskulární systém
| dihydropyridiny | diltiazem | verapamil | |
| koronární perfúze | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| periferní vazodilatace | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑↑ |
| srdeční frekvence | ↑↑ | ↓ | ↓ |
| kontraktilita | 0/↓ | ↓ | ↓↓ |
| A-V vedení | 0 | ↓ | ↓↓ |
4. 3.Základní charakteristika CAA
♥ NIFEDIPIN
Řadíme jej do I.generace dihydropyridinů (DHP). Po perorálním podání je biologická dostupnost 45-70% (pro výrazný podíl metabolizovaný játry), nástup účinku za 30 minut s maximem účinku za 2-4 hodiny. Eliminační poločas se pohybuje mezi 5-12 hodinami, při jaterním selhání se prodlužuje. Krátce působící dihydropyridiny neobdržely v USA od FDA při registraci souhlas k indikaci pro léčení hypertenze. V dosud provedených klinických studiích nebylo prokázáno zlepšení kvality, ani délky života u nemocných s hypertenzí léčených blokátory vápníkových kanálů s krátkou účinností. V posledních letech byly publikovány práce poukazující na vyšší mortalitu jak kardiovaskulárních onemocnění, tak i na maligní nádory u nemocných léčených kalciovými antagonisty s krátkým biologickým poločasem. Je tedy možno dle současných znalostí uzavřít, že použití kalciových antagonistů s krátkým působením pro léčení hypertenze není podloženo žádnými spolehlivými klinickými studiemi. I pro léčbu ICHS nejsou pro nifedipin přesvědčivá data o poklesu mortality.♥ FELODIPIN
Patří do DHP II.generace, dilatuje především arterioly, s minimálním vlivem na žilní systém. Má vyšší selektivitu pro hladké svalstvo cév, než pro myocyty což znamená, že v klinicky používaných dávkách nemá negativně inotropní vlastnosti, ale snižuje významně periferní cévní odpor. Přes pokles cévního odporu v renálním řečišti není ovlivněn průtok krve ledvinami, glomerulární filtrace, ani clearance kreatininu. Po orálním podání dochází k úplnému vstřebávání, avšak i k význačnému metabolismu v průběhu prvého průchodu krve játry. Biologická dostupnost je tak asi 15-20%. Dávky 5-20 mg ER tablet jsou přímo úměrné následné plazmatické koncentraci felodipinu v terapeutickém rozmezí 2-20 nmol/l. Felodipin je vázán asi z 99% na bílkoviny plazmy. Současné podávání látek inhibujících CYP 450 3A4, jako např. erytromycin, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací felodipinu, protože je prakticky zcela tímto systémem metabolizován. Na druhé straně látky zvyšující aktivitu tohoto systému (barbiturany, antiepileptika aj.) mohou význačně omezit systémovou dostupnost felodipinu.♥ ISRADIPIN
Patří také do II.generace DHP, rozšiřuje arteriální řečiště zejména koronární, ale i v mozku a v kosterním svalstvu, aniž se projevuje negativní inotropií na srdeční funkci, díky jeho vyšší cévní selektivitě a selektivnímu tlumivému účinku na sinusový uzel. Nedochází k prodloužení PQ úseku na EKG. Vstřebává se téměř dokonale z gastrointestinálního traktu po perorálním podání a při prvním průchodu játry dochází k významnému metabolismu, jehož výsledkem je snížení biologické dostupnosti asi na 16-18%. Vazba na krevní bílkoviny je vysoká - dosahuje asi 90%. Vylučování je dvoufázové a konečný poločas eliminace dosahuje asi 8 hodin. Vztahy mezi funkcí ledvin a farmakokinetikou isradipinu nejsou jasné, redukce dávky u pokročilého selhání ledvin je však vhodná. U retardované lékové formy dochází k výraznému prodloužení hodnoty Tmax z 1,7 hod. u tablety 2,5 mg na 5,6 ± 3 hod. u retardované kapsle. Současné podávání rifampicinu, fenytoinu nebo barbiturátů, jako enzymatických induktorů, výrazně snižuje plazmatické hladiny isradipinu a tyto kombinace by se neměly podávat. Cimetidin vyvolává vzestup hladin isradipinu až o 50%.♥ NILVADIPIN
Je blokátor vápníkového kanálu DHP typu také II.generace v retardované podobě. Výhodný je malý efekt na kontraktilitu myokardu, převodní systém a AV uzel. Rychle se po perorálním podání vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 40 minut po podání, doba biologického poločasu je kolem l5 hodin. Při současném podávání nilvadipinu se může zvýšit plazmatická koncetrace digoxinu, snížit koncetrace chinidinu. Po vysazení nilvadipinu je riziko rebound fenomenu.♥ NIMODIPIN
Svým inhibičním účinkem na vápníkové kanály blokuje nežádoucí vazokonstrikci mozkových cév zejména při spazmu po subarachnoidálním krvácení. Nimodopin se po perorálním podání rychle uvolňuje z tablet a z více jak 90% vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za cca 40 min. Eliminační poločas je cca 5 hodin. Při prvním průchodu játry se z 80-90% metabolizuje, a proto je biologická dostupnost jen cca 12%. Při opakovaném chronickém podávání nedochází při dávkách 3krát 30 mg denně ke kumulaci nimodipinu v organismu. V játrech se dále metabolizuje a u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí, obzvláště při cirhóze, lze očekávat zpomalení poklesu plazmatické koncentrace. Vylučuje se cca z 60% močí a 40% stolicí. Při léčbě antihypertenzivy může dojít k výraznému zesílení účinku. Při podávání cimetidinu může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace nimodipinu.♥ NISOLDIPIN
Je ze skupiny 2.generace DHP s vysokou cévní selektivitou, význačnou dilatací periferního cévního řečiště a tím význačným snížením periferního cévního odporu projevující se především poklesem dotížení. Po orálním podání dochází k rychlé a prakticky úplné resorpci ze zažívacího traktu. Nisoldipin podléhá jako i ostatní kalcioví antagonisté význačnému účinku prvního průtoku játry, takže biologická dostupnost je pouhých 4-8%. Maximální koncentrace v plazmě jsou za 30 minut až 2 hodiny po podání. Vzestup plazmatické koncentrace a její průběh závisí na velikosti dávek a je proporcionální. Vylučování se děje přeměnou v játrech a odstraněním metabolitů močí. Vazba na bílkoviny činí více než 99%. Při současném podání digoxinu dochází k vzestupu hladin digoxinu asi o 10%.♥ NITRENDIPIN
Snižuje cévní odpor a snížení patologicky zvýšeného krevního tlaku především útlumem myogenní, na vápníku závislé stažlivosti hladkého svalstva cév. Kromě toho se projevuje mírný natriuretický účinek zejména na začátku terapie. Po orálním podání 20 mg nitrendipinu je poločas absorpce 30-60 minut, absorpce sama je velká asi 90% s vysokým účinkem prvního průchodu játry cca 70-80%. Vazba na bílkoviny je rovněž vysoká 97-99%. Maximálních hladin se dosahuje cca za 2 hodiny. Koncentrace v mateřském mléce odpovídá koncentraci v plazmě. Lék není dialyzovatelný ani hemodialýzou, ani peritoneální dialýzou. Nitrendipin zvyšuje při současném užívání digoxinu jeho plazmatickou koncentraci.♥ LERCANIDIPIN
Dihydropyridinový blokátor vápníkových kanálů II. generace; má velmi vysokou vaskulární selektivitu a relativně dlouhý biologický poločas (kolem 8-10 hodin); maximálních plazmatických hladin je dosaženo za 1,5-3 hodiny po podání, po opakovaném podání účinek přetrvává 24 hodin; biotransformuje se v játrech, vylučuje se žlučí a močí (ve formě metabolitů).Lékové interakce: zvyšuje plazmatické hladiny digoxinu a cyclosporinu; jeho plazmatické hladiny a toxicitu zvyšují erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol, inhibitory retrovirových proteáz a ciclosporin; jeho plazmatické hladiny a účinek snižují phenytoin, carbamazepin a rifampicin. Flavonoidy (naringin) obsažené v grapefruitové šťávě zvyšují biologickou dostupnost, plazmatické hladiny a výskyt některých nežádoucích účinků lercanidipinu.♥ AMLODIPIN
Je řazen některými autory do skupiny DHP III. generace pro svoji výraznou lipofilitu s výraznou vazodilatační aktivitou s dlouhodobým účinkem. Vzhledem k výrazné dilataci i na úrovni arteriol je vhodný k léčbě arteriální hypertenze, k snížení dotížení (afterload) při námahové angině pectoris. Výhodný je malý vliv na stažlivost myokardu a převodní systém včetně AV uzlu. Po perorálním podání je amlodipin pomalu resorbován (maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 6-12 hodin). Biologická dostupnost je asi 60-80%, metabolizován je v játrech na inaktivní metabolity. V plazmě je převážně vázán na proteiny, eliminační poločas je velmi dlouhý: kolem 40 hodin. Při těžším jaterním poškození je nutno dávky redukovat, renální selhání redukci dávky nevyžaduje.♥ BARNIDIPIN
Dihydropyridinový blokátor vápníkových kanálů III. generace; má velmi vysokou vaskulární selektivitu a dlouhý biologický poločas (kolem 20 hodin); maximálních plazmatických hladin je dosaženo za 5-6 hodin po podání, po opakovaném podání účinek přetrvává 24 hodin; biotransformuje se v játrech, vylučuje se žlučí a močí (prakticky pouze ve formě metabolitů). Lékové interakce:jsou dány jeho metabolizací cestou CYP 450 3A4, jeho plazmatické hladiny zvyšují cimetidin, erythromycin, clarithromycin, ketoconazol, itraconazol a inhibitory retrovirových proteáz; jeho plazmatické hladiny a účinek snižují phenytoin, carbamazepin a rifampicin.♥ LACIDIPIN
Obdobě jako amlodipin je vysoce lipofilní s výraznou dilatací periferních arteriol s následným poklesem periferního cévního odporu, mírným zvýšením srdeční frekvence, tepového objemu i srdečního výdeje a ejekční frakce levé komory. Lacidipin je rychle a dobře vstřebáván po perorálním podání. Při prvním průchodu játry podléhá rozsáhlé metabolizaci. Biologický poločas je asi kolem 8 hodin. Ustálený stav se dosahuje asi 3. den. Vazba na bílkoviny plazmy je vysoká více než 90%. Absolutní biologická dostupnost je 2-9%. Vylučuje se ze 70% stolicí a jen ze 30% močí. Vzhledem k výraznému účinku prvního průchodu játry je vhodné pečlivě sledovat nemocné s poruchou funkce jater, protože může být zvýšena biologická dostupnost, a tím i zvýšen antihypertenzní účinek♥ DILTIAZEM
Chemicky není příbuzný s ostatními blokátory vápníkových kanálů. Působí negativně inotropně na buňky myokardu, negativně chronotropně na buňky vodivého systému srdečního, vyvolává vazodilataci periferních arterií a arteriol. Jeho kardioprotektivní účinek spočívá ve zlepšení kyslíkové bilance myokardu a současně i má i slabý antiagregační vliv. Diltiazem působí pokles krevního tlaku a zpomaluje srdeční frekvenci. Výrazný vliv na jeho biologickou dostupnost má efekt prvního průchodu játry. Retardovaná léková forma zajištuje udržení relativně stálých plazmatických hladin diltiazemu po delší dobu než neretardovaná léková forma, což umožňuje podávání přípravku ve dvou denních dávkách. Maximálních koncentrací v plazmě je dosahováno za 5-7 hodin po podání. Asi 80% diltiazemu se váže na bílkoviny krevní plazmy. Z organismu je diltiazem vylučován především močí ve formě neúčinných metabolitů, podíl nezměněné látky činí pouze 0,1-4% z podané orální dávky. U nemocných užívajících dlouhodobě diltiazem je třeba se vyvarovat intravenózního podání beta-blokátorů. Současná léčba diltiazemem a digoxinem může mít za následek vzestup plazmatických hladin digoxinu. Vzhledem k tomu je třeba k současné léčbě digoxinem přistupovat s opatrností a v případě potřeby dávku digoxinu úměrně snížit. Současné podávání retardovaných nitrátů má při léčbě anginy pectoris aditivní účinek.♥ VERAPAMIL
Je prvním studovaným blokátorem vápníkového kanálu, který byl původně uveden na trh jako koronární a periferní vazodilatans. Omezuje vstup vápníku do buněk hladkého svalstva cév, do myocytů, ale i do srdečního vodivého systému. Tím vyvolává vazodilataci, zejména koronárního řečiště, a zpomaluje vedení vzruchu v srdci. Snižuje rychlost spontánní depolarizace i trvání kalcium dependentních akčních potenciálů, zejména buněk SA i AV uzlu. Prodlužuje interval A-H a snižuje frekvenci sinusového uzlu. V EKG prodlužuje interval P-Q, ostatní intervaly nemění. Působí dilataci v koronárním řečišti a má též negativně inotropní účinek. Ve větších dávkách může vyvolat AV blokádu II. až III. stupně. Resorpce z gastrointestinálního traktu je asi 90%, ale v důsledku vysokého účinku prvého průchodu játry je biologická dostupnost nižší, asi 25-35%, s vysokou interindividuální variabilitou, jako u všech CAA. U nemocných s vážnou poruchou jaterních funkcí může dojít při opakovaném podání k opožděnému vylučování a kumulaci léku v organismu. Vazba na bílkoviny plazmy je vysoká, cca 90%, biologický poločas je 3-7 hodin, trvání účinku s vysokou variabilitou 1,5-10 hod. Retardovaná forma (SR) umožňuje podávání 1x denně a tím se výrazně zlepšuje compliance. Účinek po intravenózním podání nastupuje do 5 minut s vrcholem za 110-20 minut na AV uzel, ale doba trvání je až 6 hodin. U nemocných léčených verapamilem by se neměla podávat intravenózně antiarytmika, betablokátory. Při současném léčení digoxinem dochází k mírnému vzestupu hladin digoxinu, který nemá většinou klinický význam. Verapamil může zvyšovat koncentrace prazosinu, chinidinu, cyklosporinu a theofylinu v séru. Je kontraindikován u preexcitační syndromu, zejména typu WPW (riziko vyvolání komorové tachykardie zrychlením vedení přídatnou dráhou s převodem na komory bez zpomalení v AV uzlu), flutter a fibrilace síní při současně přítomném preexcitačním syndromu.♥ CINNARIZIN
piperazinový nepřímý blokátor vápníkových kanálů, se selektivním účinkem na cévy, bez prokazatelného účinku na myokard; může zlepšit nedostatečnou mikrocirkulaci zvýšením plasticity erytrocytů a snížením krevní viskozity.Lékové interakce → zvyšuje účinek některých antihypertenziv a léčiv tlumících CNS.
Kontraindikace → akutní infarkt myokardu, parkinsonismus, opatrnosti je třeba u pokročilé srdeční nedostatečnosti, AV blokády, deprese (i v anamnéze), v graviditě.
Indikace → funkční a organické poruchy prokrvení končetin (thrombangiitis obliterans, Raynaudova choroba, diabetická angiopatie, akrocyanóza, trofická postižení) a centrálního nervového systému (mozková ateroskleróza, postkomoční a posttraumatické stavy, poruchy paměti, bolesti hlavy, závratě, tinnitus, Ménierova choroba); kinetózy.
Dávkování → poruchy periferního prokrvení: 75 mg 2-3x denně; poruchy prokrvení CNS: 75 mg denně v 1-3 dílčích dávkách (v případě potřeby lze dávku zvýšit na dvojnásobek).
4. 4. Indikace CAA
4.4.1. Hypertenze
Blokátory vápníkových kanálů patří k k šesti základním lékovým skupinám, které byly Světovou zdravotnickou organizací označeny jako léky prvé volby hypertenze. Indikace a kontraindikace CAA u hypertenze ukazuje tab.4. 4.a,b (ESH/ESC 2003).Použití blokátorů vápníkových kanálů II.a III. generace v léčbě hypertenze má řadu výhod . Patří mezi ně:
- dlouhý biologický poločas
- ustálená plazmatická hladina umožňující dávkování přípravku 1x denně (amlodipin, felodipin).
- výrazná cévní selektivita (amlodipin)
- potlačení negativního vlivu na S-A uzel a A-V vedení bez ovlivnění tepové frekvence
- neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu
- nezpůsobují ortostatickou hypotenzi
- neovlivňují retenci sodíku a vody
- neovlivňují negativně metabolismus glycidů a lipidů
- nepůsobí bronchokonstrikci
- vedou k regresi hypertrofih levé srdeční komory
- příznivě ovlivňují průtok krve ledvinou a periferním cévním řečištěm:
Tab. 4.4 a, b ESH/ESC
| Dihydropyridiny | |
| Stavy podporující užití | pacienti ve vyšším věku angina pectoris isolovaná systolická hypertenze ICHDK, AS postižení karotických tepen těhotenství |
| Relativní kontraindikace | chronické srdeční selhání tachyarytmie |
| Absolutní kontraindikace | 0 |
| Vearapamil a diltiazem | |
| Stavy podporující jejich užití | angina pectoris postižení karotických tepen SV tachyarytmie |
| Relativní kontraindikace | 0 |
| Absolutní kontraindikace | A-V blok (2.a 3.st.) chronické srdeční selhání |
Pro tyto farmakologické vlastnosti indikujeme blokátory vápníkových kanálů zejména u nemocných s hypertenzí a dalšími přidruženými chorobami:
- hypertenze u starších osob
- hypertenze s hyperlipidemií
- hypertenze a diabetes mellitus
- hypertenze a ischemická choroba tepen dolních končetin
- hypertenze a cévní onemocnění mozku
- hypertenze a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální
- hypertenze a renální postižení
- hypertenze s hypertrofií levé srdeční komory
Studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) sledovala léčbu nemocných felodipinem a jeho kombinacemi s dalšími antihypertenzivy. Studie sledovala 19 193 hypertoniků se snahou určit optimální hodnotu krevního tlaku při léčbě hypertenze. Z pohledu nejmenšího rizika kardiovaskulárních příhod se jako optimální hodnota jevil diastolický krevní tlak 83 mmHg a systolický 139 mmHg. K dosažení požadovaného krevního tlaku v 31,6% stačila monoterapie, v 68,4% byla třeba kombinační léčba. Přidání kyseliny acetylosalicylové vedlo ke snížení výskytu infarktu myokardu o 36%, nebyl ovlivněn výskyt cévních mozkových příhod a celkové procento závažných kardiovaskulárních příhod kleslo o 15%.
Studie Syst-Eur (The Systolic Hypertension in Europe) sledovala 4695 nemocných starších 60 let s TKs 160-219 mmHg a TKd pod 95 mmHg. Sledován byl nitrendipin proti placebu, přidán mohl být enalapril a hydrochlorothiazid. Systolický i diastolický tlak poklesl významně v nitrendipinové skupině, což vedlo ke snížení mozkových příhod z 13,7 na 7,9/1000 nemocných/rok (tj.o 42%). Celková úmrtnost poklesla o 14%, kardiovaskulární o 27%, což nedosáhlo statistické významnosti. Studie definitivně potvrdila nutnost léčby izolované hypertenze.
Studie STOP Hypertension-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) sledovala 6 614 nemocných ve věku 70-84 let TKs > 180 mmHg a/nebo TKd > 105 mmHg, kteří byli léčeni konvenční medikací ( atenolol 50 mg nebo metoprolol 100 mg nebo pindolol 5 mg nebo hydrochlorothiazid 25 mg + amilorid 2,5 mg) nebo novou "moderní" léčbou (enalapril 10 mg nebo lisinopril 10 mg nebo felodipin 2,5 mg nebo isradipinem 2,5-5, 0 mg). Kombinace antihypertenziv byla použita pokud do 2 měsíců od randomizace nebyl TK < 160/95 mmHg. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.5.
Tab. 4.5 Výsledky studie STOP 2
| Konvenční léčba | ACE-I | DHP | |
| Počet nemocných | 2213 | 2205 | 2196 |
| Úmrtí na CMP, IM, KV příhodu | 9,98 % | 9,95 % | |
| Nefatální KV příhoda | 20,8 % | 20,2 % | |
| Kašel | 3,7 % | 30,1 % | 5,7 % |
| Otoky | 9,10 % | 3,30 % | 2,50 % |
Pokles krevního tlaku byl srovnatelný ve všech třech skupinách. U nemocných léčených ACE-I či DHP bylo nevýznamně méně cévních mozkových příhod a naopak nevýznamně více infarktů myokardu (oboje NS) než u nemocných léčených konvenční léčbou. Při srovnání ACE-I versus konvenční léčba nalézáme stejnou celkovou úmrtnost a statisticky nevýznamně méně cévních mozkových příhod i infarktů myokardu ve skupině s ACE-I. Při srovnání DHP vs konvenční léčba je opět stejná celková úmrtnost, méně cévních mozkových příhod při léčbě DHP a méně infarktů myokardu při konvenční léčbě (vše NS). Při srovnání ACE-I a DHP byla v obou skupinách stejná celková úmrtnost, stejný výskyt cévních mozkových příhod a stejný výskyt závažných kardiovaskulárních příhod. Ve skupině s ACE-I bylo méně infarktů myokardu a srdečního selhání, ve skupině s DHP bylo méně arytmií. Podstatné snížení rizika kardiovaskulárních příhod je více závislé na snížení TK, než na výběru preparátu.
V roce 2000 se v tisku objevily zprávy, že CAA jsou méně účinné v potlačení závažných komplikací hypertenze než další skupiny antihypertenzních léků (Pahor a spol, 2000). Nicméně tyto výsledky byly ovlivněny řadou menších studií s některými metodickými nedostatky. Proto o 2 roky později provedli Opie a Schall (2002) metaanalýzu velkých studií srovnávajících léčbu CAA s konvenční léčbou hypertenze (diuretika nebo beta blokátory). Byl kladen velký důraz na zařazení studií, splňujících většinu z následujících vstupních kritérií:
- studie musely být randomizované a prospektivní,
- jejich hodnocení zaslepené,
- klinické konečné cíle musely být jasně předdefinované (úmrtí, mozková přihoda, srdeční selhávání, infarkt myokardu),
- ve studiích muselo být zařazeno více než 1000 nemocných,
- museli být použity jen CAA se středně dlouhou či dlouhou dobou účinku a
- doba studie musela být 2 roky a déle.
Autoři analyzovali 3 studie splňující alespoň 5 z uvedených 6 podmínek: INSIGHT (Brown a spol., 2000), STOP-Hypertension-2 (Hansson a spol., 1999) a NORDIL (Hansson a spol., 2000) a další 3 studie splňující 3-4 tato kritéria: NICS-EH (NICS-EH Study Group, 1999), VHAS (Rosei a spol., 1997) a MIDAS (Borhani a spol., 1996). Celkem bylo zhodnoceno 24322 nemocných, jejich výsledky jasně ukázaly, že celková i kardiovaskulární mortalita i četnost závažných kardiálních komplikací byla při léčbě CAA stejná jako při podávání beta blokátorů či diuretik. Bližší analýza ukázala, že CAA jsou účinnější v potlačování výskytu mozkových příhod, ale častěji při jejich užití docházelo ke vzniku infarktu myokardu. Z výsledků lze uzavřít, že léčba hypertenze CAA je nejen účinná, ale i bezpečná. Běžné denní dávkování dlouhodobě působících ev.retardovaných forem CAA u hypertenze viz tab.4.6.
Tab. 4.6 Denní dávkování blokátorů vápníkového kanálu u hypertenze
| generický název | denní dávkování |
| nifedipin GITS | 1 x l0-20 mg |
| amlodipin | 1 x 5-10 mg |
| barnidipin | 1 x 10-20 mg |
| felodipin | 1 x 5-10 mg |
| isradipin SRO | 1 x 5-10 mg |
| lacidipin | 1 x 2-6 mg |
| lercanidipin | 1 x 10-20 mg |
| nilvadipin | 1 x 8-16 mg |
| nisoldipin | 2 x 5-20 mg |
| nitrendipin | 1 x 10-20 mg |
| diltiazem retard | 2 x 90-180 mg |
| verapamil SR | 1 x 120-480 mg |
4.4.2. Ischemická choroba srdeční
V roce 1990 označil profesor Braunwald vývoj blokátorů vápníkových kanálů za jeden z nejvýznamnějších pokroků v kardiovaskulární léčbě druhé poloviny dvacátého století.V roce 1995 však vznikly retrospektivní studie a analýzy Furberga a Psatyho, které přinesly varování při použití blokátorů vápníkových kanálů I. generace a to zejména krátkodobě působícího nifedipinu u pacientů s nestabilní anginou pectoris a infarktem myokardu. Psaty ve své analýze poukázal na získané výsledky ve své studii, kde hypertonici léčení antagonisty vápníku měli o 60 % vyšší výskyt infarktu myokardu než nemocní léčení betablokátory a diuretiky. Také Furberg ve své metaanalýze z roku 1995 poukázal na to, že nifedipin zvyšuje mortalitu pacientů se srdečním infarktem a nestabilní anginou pectoris trojnásobně v dávce 80 mg a více denně, nesignifikantně u pacientů užívajících 60 mg denně a jen minimálně zvyšuje riziko pro nemocné užívající dávky méně než 50 mg denně.
V současné době se proto podávání dihydropyridinů s rychlým nástupem účinku a relativně krátkou dobou trvání účinku nedoporučuje. Používají se retardované formy diltiazemu, verapamilu a dihydropyridinů II generace a především dihydropyridiny III generace s pomalým nástupem účinku a dlouhým poločasem rozpadu (nejčastěji amlodipin). U akutního infarktu myokardu bez významnější poruchy funkce levé komory lze z CAA použít diltiazem a verapamil, které snižují riziko recidivy infarktu myokardu, jak ukázala studie DAVIT II (1990) a Gibson RS et al. (1986). Nicméně v klinické praxi se většinou dává přednost beta blokátorům a ACE inhibitorům, po nichž je zlepšení prognózy více doloženo a je patrně výraznější. U nemocných s chronickou ICHS majících významnou poruchu funkce levé komory jsou CAA nevhodné, pouze pro kombinaci dysfunkce levé komory s anginou pectoris či těžší hypertenzí lze použít amlodipin (PRAISE 1996) nebo felodipin (V-HEFT III 1997) bez rizika zhoršení prognózy. Dobrou účinnost vykazují CAA v léčbě chronické stabilní námahové anginy pectoris a němé myokardiální ischémie, kde se často kombinují s beta blokátory. V této kombinaci jsou účinnější než při podávání s nitráty (CAPE II, 2002). Podrobnější rozbor léčby chronické ICHS je uveden v kapitole 14.5. „Léčba anginy pectoris a němé ischemie“. V monoterapii se CAA používají u spastických forem anginy pectoris s dobrou účinností. Dávkování vybraných CAA u anginy pectoris jsou uvedeny v tabulce 4.7.
Tab. 4.7 Denní dávkování blokátorů vápníkového kanálu u anginy pectoris
| generický název | denní dávkování |
| amlodipin | 1 x 5-10 mg |
| barnidipin | 1 x 10-20 mg |
| felodipin | 1 x 5-10 mg |
| isradipin SRO | 1 x 5 mg |
| lacidipin | 1 x 2-4 mg |
| nitrendipin | 1 x 10-20 mg |
| diltiazem retard | 2 x 90 mg |
| verapamil SR | 1 x 120-240 mg |
Nově se ukazuje, že CAA mohou hrát roli i v procesu aterogeneze. V roce 2000 zveřejnil Pitt a spol. studii PREVENT, jejímž cílem bylo ověřit vliv amlodipinu na progresi časné koronární aterosklerozy u souboru 825 nemocných s koronarograficky potvrzenou koronární nemocí. V této studii měly amlodipin a placebo obdobný vliv na diametr koronárních stenoz během 36 měsíční léčby. Nicméně ve srovnání s placebem amlodipin významně zpomalil progresi aterosklerozy karotických tepen. Léčba amlodipinem neměla vliv na celkovou mortalitu, ale snížila výskyt nestabilní anginy pectoris a nutnost koronární revaskularizace.
4.4.3. Chronické srdeční selhání
Vazodilatační a antiischemický efekt antagonistů vápníku a většinou popisovaný příznivý hemodynamický vliv (snížení dotížení a vzestup srdečního výdeje) vedl k hypotéze, že dlouhodobé podávání těchto látek také zlepší prognózu nemocných s chronicky porušenou funkcí levé komory. Dlouhodobé studie však tento předpoklad zatím nepotvrdily.Verapamil, diltiazem ani nifedipin do léčby srdečního selhání nepatří. Vzhledem k tomu, že amlodipin ve studii PRAISE I i II (Prospective Randomized Amlodipin Survival Evaluation) a felodipin ve studii V-HEFT III (Vasodilatator Heart Failure Trial III) měly neutrální účinek, můžeme tyto dihydropyridiny II.a III. generace použít k léčbě anginy pectoris či hypertenze i u nemocných s chronickým srdečním selháním.
Velké naděje byly vkládány do blokátorů vápníkových T kanálů, jejichž zástupcem je mibefradil. Ten byl zkoušen ve studii MACH-1 (Mortality Assessment in Congestive Heart Failure 2000) u nemocných ve funkční klasifikaci NYHA II-IV a s ejekční frakcí pod 35%. Ve skupině s mibefradilem byl 12% vzestup mortality oproti placebu, což ale nebylo statisticky významné. Z podskupin nejmenší prospěch z léčby mibefradilem měli nemocní s fibrilací síní a nemocní, kteří měli v léčbě antiarytmika. Hlavní příčinou vyšší úmrtnosti v aktivně léčené skupině mibefradilem byly lékové interakce s digoxinem, antiarytmiky I. a III.třídy, které se metabolizují cestou CYP 3A4 a mibefradil zvýšil jejich plazmatickou koncentraci a zvýšil výskyt nežádoucích účinků (např.prodloužení QT s následnými maligními arytmiemi a těžké bradykardie). V současné době byl další klinický výzkum s mibefradilem zastaven a lék byl stažen z trhu.
4.4.4. Další indikace
Mezi další indikace patří především diabetická i hypertenzní nefropatie s proteinurií, kde dihydropyridiny II. a III. generace snižují proteinurii, zvyšují natriurezu a zvyšují průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci.4.4.5. Nežádoucí účinky a kontraindikace
Blokátory vápníkových kanálů, zejména první generace měly společné nevýhody v léčbě:- krátký biologický poločas podmiňující podávání přípravku vícekrát denně (nifedipin)
- nevyrovnanou plasmatickou koncentraci léku (nifedipin)
- negativně inotropní efekt na myokard
- zpomalení vedení v SA i AV uzlech (verapamil, méně diltiazem, ne nifedipin)
- nízkou tkáňovou selektivitu
- relativně častý výskyt některých nežádoucích účinků :
- reflexní tachykardie (nifedipin)
- návaly krve do hlavy způsobené vazodilatací
- bolesti hlavy způsobené vazodilatací
- perimaleolární edémy - jsou projevem vazodilatace a lokální změny propustnosti kapilár
- zácpa (verapamil)
Tab. 4.8 Kontraindikace blokátorů vápníkových kanálů.
| dihydropyridiny | diltiazem | verapamil | |
| A-V blok II a III stupně | 0 | + | + |
| Bradykardie pod 55/min | 0 | + | + |
| Kardiogenní šok | + | + | + |
| SA blok | 0 | + | + |
| sick sinus syndrom | 0 | + | ++ |
| Srdeční selhání | +/0 | + | + |
| WPW syndrom | 0 | + | + |
0 neovlivňuje
4. 5. Seznam CAA registrovaných v České republice
Tab. 4.9 Seznam blokátorů vápníkových kanálů registrovaných v České republice k 18.1.2004
| Generický název | Obchodní název |
| Dihydropyridiny | |
| nifedipin | CORDAFEN 10 mg tbl CORDIPIN 10 mg tbl |
| nifedipin SR/GITS | ADALAT CC 30, 60 mg ADALAT OROS 20, 30, 60 mg CORDIPIN RET 20 mg tbl CORDIPIN XL 40 mg tbl CORINFAR RET 10, 20 mg drg NIFECARD XL 30, 60 mg SUPRACORDIN RET 20 mg tbl |
| felodipin | PLENDIL ER 2,5, 5, 10 mg tbl PRESID 2,5 mg, 5 mg, 10 mg tbl AURONAL 2,5, 5, 10 mg RET |
| felodipin + ramipril | TRIASYN (2,5+2,5 mg, 5+5 mg) |
| isradipin | LOMIR 2,5 mg tbl LOMIR SRO 5 mg cps |
| nimodipin | DILCEREN 30 mg tbl DILCEREN inf a 10 mg NIMOTOP 30 mg tbl NIMOTOP S 10 mg inf NIMOTOP S 30 mg tbl |
| nitrendipin |
BAYPRESS 20 mg tbl |
| nilvadipin | ESCOR 8 mg cps ret ESCOR FORTE 16 mg cps ret |
| amlodipin |
AMLOZEK 5, 10 MG TBL |
| lacidipin | LACIPIL 2, 4 mg tbl |
| barnidipin | VASEXTEN 10, 20 mg cps ret |
| lerkanidipin | LERPIN 10 mg tbl |
| Benzothiazepiny | |
| diltiazem | BLOCALCIN 60 mg tbl DIACORDIN 60 mg tbl DILZEM 10, 25, 100 mg inj |
| diltiazem SR | ALTIAZEM RR 180 mg cps ret BLOCALCIN RETARD 90 mg tbl DIACORDIN RET 90, 120 mg tbl DIACORDIN SR 240, SR 120,SR 180, SR 300 mg cps TIAKEM SR 200, 300 mg cps ret |
| Fenylalkylaminy | |
| verapamil | ISOPTIN 40, 80 mg tbl LEKOPTIN 40, 80, 120 mg tbl, 5 mg inj VERAHEXAL 40, 80, 120 mg tbl VERAPAMIL AL 40 mg tbl VERAPAMIL AL 80 mg tbl VERAPAMIL AL 120 mg tbl |
| verapamil SR | ISOPTIN SR 240 mg tbl LEKOPTIN RET 240 mg tbl VERAHEXAL KHK RETARD 120 mg tbl ret VERAHEXAL RR 240 mg tbl ret VEROGALID ER 240 mg tbl ret VERAPAMIL AL RET 240 mg tbl |
| Kombinované preparáty | |
| verapamil+trandolapril | TARKA (180+ 2 mg) cps |
| cinnarizinum | CINARIZIN 25 A 75 mg tbl CINEDIL 75 mg tbl CINNABENE 75 mg cps STUGERON 25 mg tbl STUGERON FORTE 75 mg cps |
Literatura
- Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine.GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.
- Cífková R. Přichází a novou lékovou formou nifedipinu jeho renezance? Cor Vasa 2000; 42: 295-299
- Deanfield JE, Detry JM, Sellier P et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary artery disease: Effect of drug regimen and irregular dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 917-925.
- Dens JA, Desmet WJ, Coussement P et al. Usefulness of Nisoldipine for prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (results of the NICOLE study). NIsoldipine in COronary artery disease in LEuven. Am J Cardiol 2001;87:28-33
- Fendrich Z.: Barnidipin a jeho farmakologicke a klinicke vlastnosti. Prakt Lék 2003;83:189-193
- Filipovský J.,Doležal T. Nitrendipinum. Remedia 2003;13:76-83
- Fugit MD, Rubal BJ, Donovan DJ. Effects of intracoronary nicardipine, diltiazem and verapamil on coronary blood flow. J Invasive Cardiol 2000;12: 80-85
- Gregor P. Felodipinum. Remedia 2002; 12: 78-84
- Guidelines Commitee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension .J Hypertens 2003;21: 1011-1053
- Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. , for the Nordil Study Group. Randomized trial of efects of calcium antagonists compared with diuretics and betablockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Lancet 2000; 356: 359-365.
- Jackson P.R. ,Ramsay L.E.: First-line treatment for hypertension. Europ Heart J 2002, 232: 179-182
- Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000;35:592-599
- Linhart A., Aschermann M. Postavení blokátorů kalciových kanálů v současné farmakoterapii ischemické choroby srdeční a arteriální hypertenze. Remedia 2002; 12: 108-116
- Lukl J. Farmakoterapie stabilní anginy pectoris. Interní Med Prax 2000; 2: 13-17.
- Mayer O. Výsledky studie INVEST v kontextu doporučované léčby hypertenze. Cor Vasa 2003; 45:562-564
- Oral L, Juchelka J., Ožanová G., StejskaL D.: Nifedipin s řízeným uvolňováním v monoterapii mírné hypertenze. Prakt Lék 2002;82:614-619
- Pahor M, Psaty BM, Alderman MH et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954.
- Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-1510.
- Spertus JA; Dewhurst T; Dougherty CM et al. Testing the effectiveness of converting patients to long-acting antianginal medications: The Quality of Life in Angina Research Trial (QUART). Am Heart J 2001;141:550-558
- Suchý D., Hirmerová J. Postavení blokátorů kalciového kanálu v kardiovaskulární terapii. Kardiol Rev (KF) 2003: 4: 31-37
- Šipula J. Blokátory kalciových kanálů v léčbě hypertenze. Interní Med Prax 2003; 5: 466-470.
- Špinar J, Vítovec J. Systolická hypertenze – fyziologický vzestup tlaku nebo cíl léčby. Interní Med Prax 2001; 3: 156-160.
- Špinar J., Doležal T. Lacidipinum Remedia 2001; 11:70-76
- Špinar J., Vítovec J. Blokátory vápníkových kanálů. Remedia 2000;10: 154-160
- Tang R, Hennig M, Thomasson B et al. Baseline reproducibility of B-mode ultrasonic measurement of carotid artery intima-media thickness: the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). J Hypertens 2000;18:197-201
- Vítovec J.,Špinar J. Blokátory vápníkových kanálú v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Současná klinická praxe 2002;1: 15-17
- Vítovec J., Špinar J. Léčba hypertenze u ischemické choroby srdeční Studie INVEST.Klin Farmakol Farm 2003; 17: 516-517