8.3. Interakce buňka-buňka pomocí signálních molekul
Existují 2 mechanismy této interakce buňka-buňka. První komunikační systém se děje cestou přímého kontaktu (ligand-receptor) pomocí adhezních molekul lokalizovaných na povrchu buněk, druhý je realizován solubilními faktory jako jsou cytokiny.
Adhezní molekuly
Různé typy embryonálních tkání (které se oddělí na jednotlivé buňky mnohem snadněji než tkáně dospělé) se po disociaci na jednotlivé buňky (v tkáňové kultuře) opět sdružují, a to tak, že k sobě přilnou (adherují) vždy buňky stejného původu, jako jater, ledviny, sítnice apod. Tento fenomén (adheze buněk) je podmíněn účastí adhezních proteinů. Jde o různorodou skupinu proteinů, které váží nejen kolageny a proteoglykany, ale tvoří i specifické receptory na povrchu buněk. Jedná se o bílkoviny, které jsou důležité pro organizaci extracelulární matrix, regulují buněčné interakce, ovlivňují migraci a utváření tvaru buněk. Adhezní proteiny obsahují několik specializovaných domén. Všechny obsahují doménu, která se napojuje na buněčný povrch, jiná doména interaguje s kolagenem a další se váže na proteoglykany. Tripeptidová sekvence arginin-glycin-aspartát (RGD-sekvence) je nezbytná pro adhezivní schopnost buněk k extracelulární matrix.
Podle struktury se dělí do několika rodin: (a) nadrodina imunoglobulinů, (b) selektiny, (c) integriny, (d) kadheriny a (e) jiné.
· Nadrodina imunoglobulinů
čítá více než 70 členů, počítaje v to receptory T-buněk, imunoglobuliny, MHC-molekuly, CD2, CD3, CD4, CD8, NCAM, ICAM1-5, VCAM-1, PECAM-1. Všechny obsahují jednu nebo více Ig-domén jako základní motiv aminokyselinové sekvence. Tento motiv byl nalezen u různých živočišných druhů velmi od sebe odlišných, jako je hmyz a člověk. Členové imunoglobulinové rodiny se mohou vázat sami mezi sebou, kupř. MHC-molekuly se váží na receptory T-buněk nebo s integriny jako ICAM-1 se váže na LFA-1 a Mac-1 nebo s různými přídatnými receptory jako je interakce ICAM-1 a CD43. Její členové se vyskytují převážně v nervové tkáni. Ve své struktuře mají 2 základní domény: (1) opakující se klička homologní s imunoglobuliny provázaná disulfidickou vazbou a (2) opakující se sekvence (asi 100 aminokyselin) homologní s fibronektinem. Mezi nejznámější patří: N-CAM.
N-CAM (nerve-cell adhesion molecule). Název říká, že jsou velmi důležité pro nervovou tkáň. Objevují se při začátku morfogeneze, rovnoměrně rozdělené podél neurální trubice. Začnou-li nervové buňky migrovat, N-CAM vymizí, ale opět se objeví, když migrace ustane a objeví se ganglia. Adhezní vlastnosti N-CAM jsou modulovány dlouhým řetězcem sialové kyseliny. Více sialinizované ztrácejí svoji homofilii pro repulzi mezi negativními náboji sialové kyseliny.
· Selektiny
tvoří malou rodinu, složenou ze 3 členů: selektin E, P a L. Na rozdíl od jiných adhezních molekul, které váží různé proteiny, selektiny se váží na sacharidy jako kupř. na PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1). Strukturu selektinu tvoří N-terminální Ca-dependentní lektinová doména, pak následuje doména podobná epidermálnímu růstovému faktoru (EGF- like domain), napojená na několik opakujících se úseků, dále transmembránová oblast a cytoplasmatický konec.
Kontakt mezi leukocyty cirkulujícími v krvi a endotelovými buňkami cévní stěny je zprostředkován specifickými adhezními molekulami, kde hraje důležitou úlohu P-selektin. Jde o lektin tj. protein, který se váže na sacharidové molekuly. Selektiny se váží na specifické oligosacharidové sekvence glykoproteinů a glykolipidů. Ligandem pro P-selektin je oligosacharidová sekvence zvaná sialyl-Lewis-x antigen, která se vyskytuje v abundantním množství na povrchu leukocytů. Sialyl-Lewis antigen obsahuje 4 sacharidy, velmi specificky k sobě vázané (od konce: sialová kyselina – galaktosa –N-acetylglukosamin (a fukosa) – zbytek oligosacharidového řetězce).
· Integriny
Integriny jsou hlavními mediátory adheze mezi buňkami a extracelulární matrix (integriny „integrují“ intracelulární cytoskeleton s extracelulární matrix). Jsou to membránové glykoproteiny tvořené dvěma podjednotkami (a a b). Jednotlivé integriny mohou vázat více ligandů a individuální molekuly matrix jsou schopny vázat více integrinů. Po chemické stránce jde o heterodimery a- a b-podjednotek. Ligandové vazebné místo tvoří obě části. U savců bylo identifikováno nejméně 20 integrinových heterodimerů, složených ze 14 typů a-podjednotek a 8 typů b-podjednotek. Integriny obsahující b1-podjednotku váží komponenty extracelulární matrix. Kupř. a1b1- stejně jako a2b1-integrin váží C-terminální doménu kolagenu typu IV; tyto integriny , podobně jako značně rozšířený a6b1-integrin váže nejméně 2 odlišné oblasti lamininu a a5b1-integrin váže fibronektin. Naproti tomu b2-podjednotka je exprimována výlučně na leukocytech.
Regulace integrinové aktivity
Samotná přítomnost integrinu na povrchu buňky nestačí k vazbě příslušné ligandy. Je k tomu potřeba aktivace. Příkladem mohou být krevní destičky. Integrin aIIbb3, který je normálně přítomen na plasmatické membráně thrombocytů, není ještě schopen navázat fibrinogen nebo jiné ligandy, které se účastní srážení krve. Teprve po aktivaci destiček kolagenem nebo thrombinem může integrin aIIbb3 vázat fibrinogen; tato interakce urychluje tvorbu trombu. Při této aktivaci dochází ke konformačním změnám proteinů cytoskeletu destiček, což umožní vazbu cytoskeletového proteinu na cytosolovou doménu integrinu. Pacienti s genetickým defektem b3–integrinové podjednotky jsou náchylní k nadměrnému krvácení.
Integriny mají relativně nízkou afinitu ke svým ligandům (jejich KD činí 10-6 až 10-8 mol/l oproti KD hormonálních receptorů, jejichž hodnota je mezi 10-9 až 10-11 mol/l). Tato nízká vazebnost je kompenzována velkým počtem (stovek až tisíců na jedné buňce) integrinových molekul, které zakotvují buňky k extracelulární matrix. Na druhé straně v situaci, kdy buňka má putovat (migrace), tato relativně slabá vazba jednotlivých integrinů s různými ligandami umožňuje současně odpoutání (deaktivaci) kupř. od extracelulární matrix a zachycení (při aktivaci) na specifický cytosolový protein.
· Rodina kadherinů
je tvořena Ca-dependentními adhezními molekulami, které zprostředkovávají především homotypovou adhezi buňka-buňka. Mohou být tedy jak ligandem tak receptorem. Jsou odpovědné za selektivní adhezi mezi buňkami nebo roztřídění buněk, což je nezbytné pro umístění různých typů buněk do předem určeného místa během vývoje. Hrají také důležitou úlohu při udržení integrity multicelulárních organismů. Kadheriny jsou tvořeny jako polypeptidové prekursory, které jsou posttranslačně modifikovány (glykosylace, fosforylace, proteolytické štěpení). Jsou velmi důležité pro diferenciaci buněk a vytváření struktur. Jsou rozšířeny prakticky ve všech tkáních. V mozku je největší počet různých typů; dochází zde k vytváření množství velmi specifických kontaktů mezi buňkami. I když je známo více než 30 různých typů kadherinů, 50-60 % aminokyselinové sekvence je identická. E-kadherin, označovaný také jako uvomorulin, je intercelulárním pojítkem, které drží vrstvy epiteliálních buněk k sobě. Vrstvy polarizovaných epiteliálních buněk, jako jsou epitelie sliznice střevní nebo renálních tubulů, obsahují abundantní množství E-kadherinu na laterální straně buněk. Kadheriny preferují především homofilní interakci, tj. mezi buňkami stejného typu. Proto jsou velmi důležitým faktorem buněčné diferenciace a tkáňové morfogeneze. Má-li buňka migrovat, musí ztratit všechny kadheriny.
· Jiné adhezní molekuly
Patří sem kupř. CD44, velmi rozšířený glykoprotein: Je na hematopoetických buňkách (B- a T-buňky, monocyty, neutrofily), epitelových buňkách, fibroblastech, neurogliích. Existují různé varianty CD44. Standardní typ váže hyaluronát, varianty pak fibronektin, laminin, kolagen. CD44 vykazují též homotypovou interakci. Jsou důležité pro řadu imunitních reakcí, zejména pro interakci mezi leukocyty a endotelovými buňkami při migraci leukocytů do míst zánětu.
VAP-1 (Vascular Adhesion Protein-1) je mediátorem vazby lymfocytů na endotelovou buňku (především na endotelové buňky venul periferních mízních uzlin). Exprese VAP-1 je indukována při chronických zánětech v cévách tonzil, střeva, kůže a synovie. Nalézá se též v jaterních sinusoidech, na cervixu a vaginální mukóze; není na cirkulujících leukocytech v krvi. Je výrazně exprimován u psoriázy a alergických lézí, dále u zánětů tlustého střeva, chronických dermatóz; zvýšená hladina je též u onemocnění jater.
Extravazace
Monocyty (prekurzory makrofágů), které pohlcují a tráví cizorodé substance, neutrofily uvolňující antibakteriální proteiny a T- a B-lymfocyty účastnící se imunitního obranného mechanismu se musí při infekci organismu dostat na postižené místo, kde vyvolají obrannou reakci (zánět). Výše zmíněné buňky cirkulující v krvi se musí nahromadit na postiženém místě, proniknout stěnou cévy a zahájit proces obrany v intersticiu. Tomuto jevu se říká extravazace (zachycení na stěně
a průnik). K tomu je potřeba aktivace a účinku souhry řady adhezivních molekul. jednak na povrchu leukocytů (a1b2-integrin, selektinový ligand, receptor pro faktor aktivující destičky=PAF-receptor) a jednak na povrchu endotelu (ICAM-1, P-selektin, PAF). Sled pochodů při extravazaci:
Volný leukocyt v krevním oběhu → koulející se leukocyt po stěně cévy → adheze k endotelu → extravazace → invaze do intersticia
Obr.: Interakce adhezivních proteinů mezi T-lymfocytem a stěnou cévní
Aktivace a1b2-integrinu na T-lymfocytu je navozena PAF, fosfolipidem uvolněným z aktivovaných endotelových buněk. Současně dochází k exocytóze P-selektinu. Vazba PAF na jeho receptor v plazmatické membráně T-lymfocytu indukuje fosforylaci cytosolové domény a1b2-integrinu, což způsobí konformační změnu v extracelulární doméně. Aktivovaný integrin se váže na ICAM-1 a ICAM-2 na povrchu endotelových buněk; to vede k těsnému přiblížení lymfocytu k endotelu a následnému průniku mezi sousedícími endotelovými buňkami do tkáně, které leží pod nimi. Při těchto pochodech hraje také důležitou úlohu cytoskeletový aktin. Při průniku leukocytu "okénkem" mezi sousedícími endotelovými buňkami musí dojít ke změně tvaru buňky, kterou udržuje právě aktin, aby se leukocyt mohl snadněji protáhnout do extracelulární matrix pod stěnou cévy. Aktin pod cytoplasmatickou membránou mění své uspořádání v návaznosti na adhezní molekuly. Obdobný mechanismus je navozen v místě infekce (zánětu) pro monocyty (makrofágy). Zde působí aMb2-integrin. Genetický defekt syntézy b2-podjednotky integrinu vede ke zvýšené náchylnosti vůči infekci (deficience adheze leukocytů).
Úloha adheze buněk při vývoji nervového systému
Nervové buňky vytvářejí specifické spoje mezi sebou i s jinými inervovanými tkáněmi. Vytváření těchto spojů během vývoje jedince má svůj precizní program. Je obdivuhodné, jak se neurit, který může být až 1 m dlouhý dostane z určité nervové buňky k určité specifické (cílové) buňce (nebo buňkám), když ještě víme, že se jedná o stamiliony nervových buněk.
Detailní mechanismus není ještě plně objasněn, i když už v 60. letech vyslovil Sperry chemoafinitní hypotézu na základě experimentů s axonem zrakového nervu, propojujícího sítnici se specifickou oblastí mozku. Ta se zakládá na tom, že rostoucí axon příslušné nervové buňky míří k cílové buňce podle difuzibilního gradientu speciálních molekul produkovaných cílovou buňkou. Na tomto mechanismu se podílí řada látek (jako růstové faktory, neurotrofiny atd.) a také adhezivní molekuly. Některé složky se nalézají na povrchu axonu, jiné jsou umístěny v extracelulární matrix nebo na membránách buněk v okolí rostoucího axonu; jiné adhezivní molekuly se účastní interakce mezi buňkami glie a neurony, další participují na myelinizaci vybraných axonů.
Důležitou částí růstového mechanismu neuritu za vývoje je zakončení neuritu, zvané růstový konus. Jde o útvar podobný ruce, obrácený k cílové buňce, s prstovitými velmi pohyblivými výběžky, jakoby ohmatávající okolí cesty, kterou neurit roste. Nazývají se filopodie; mezi nimi jsou lamelopodie. Růstový konus obsahuje četné mitochondrie a mikrotubuly. Na periferii má svazky aktinových vláken, které pronikají do filopodií. Motilita růstového konusu je vytvářena plynulou polymerizací a depolymerizací aktinových filament. Neurity se mohou prodlužovat i bez „vůdčího" mechanismu konusů. Jak je koordinován pohyb konusu
a prodlužování neuritu, zůstává ne zcela objasněno. Kromě lokomoční funkce, má růstový konus úlohu vůdčí, směřující k místu určení. Při tom se uplatňují dva typy interakcí:
(1) Konusy se váží na nejpříznivější adhezní molekuly, které řídí extenzi neuritu,
(2) receptory na povrchu konusu se váží na difuzibilní molekuly, které působí jako signály pro růst neuronu a jsou chemoatraktanty. Adhezní molekuly usnadňují myelinizaci axonu tím, že oligodendrocyty a Schwannovy buňky s ním vytvářejí kontakt a obklopují ho myelinovou membránou. Na atrakčním mechanismu, kterým se gliové buňky přitahují k axonu, se podílí transmembránový glykoprotein - myelin-associated glycoprotein (MAG), náležící k rodině sialoadhesinů.
Interakce mezi Schwannovou buňkou, obklopující myelinizovaný axon, se děje prostřednictvím integrinového receptoru na axolemě, který váže laminin zakotvený v extracelulární matrix Schwannovy buňky. N-kadheriny umožňují adhezi axonů k vrstvě astrocytů, která slouží jako dráha pro jejich růst. Vazbu mezi těly neuronů nebo mezi neuritem a neuroepitelovými buňkami zprostředkovává N-CAM.
Obr.: Adheze v nervové tkáni
Cytokiny
Cytokiny jsou početnou, ale jedinečnou skupinou proteinových mediátorů, které jsou secernovány většinou T-lymfocyty (CD4+) a makrofágy, ale též jinými buňkami. Cytokiny produkované leukocyty se nazývají interleukiny (leukocyty se jimi ovlivňují navzájem), z lymfocytů jsou secernovány lymfokiny a z makrofágů a monocytů monokiny. Cytokiny hrají důležitou úlohu při aktivaci efektorové fáze vrozené i specifické imunity. Kontrolují vývoj a funkci buněk imunitního systému, stejně tak i jiných buněk. Jsou významnými molekulami, které mohou ovlivňovat proliferaci, diferenciaci a migraci buněk. Podobně jako hormony začínají realizovat své funkce vazbou na specifiké receptory, které jsou na buněčných membránách cílových buněk. Na rozdíl od hormonů jsou cytokiny produkovány nikoliv v žlazových útvarech, ale různými jednotlivými buňkami, a především působí lokálně: parakrinně nebo autokrinně, nikoliv jako hormony endokrinně. Cytokiny mají pleiotropní účinek (jeden cytokin má více efektů); působí i redundantně (více cytokinů má stejný účinek) a někdy též antagonisticky (jeden cytokin inhibuje jiné).
Jejich aktivitu lze rozdělit do pěti větších okruhů:
- vývoj humorální a buněčné imunitní odpovědi,
- navození zánětlivé reakce,
- regulace hematopoeze,
- kontrola buněčné proliferace a diferenciace,
- indukce hojení poranění.
Účinek jednotlivých cytokinů je dosti obtížné předpovědět; nevykonávají jej sami ale spolu s jinými cytokiny nebo dalšími molekulami, a to jak synergicky tak antagonisticky. Cytokiny obvykle startují kaskádu produkce dalších cytokinů, v které následující cytokin může ovlivnit předcházející. Cytokiny sice nemají samy antigenovou specifitu, ale cytokinové receptory, které jsou exprimovány na povrchu buněk, které byly předtím aktivovány antigenem, realizují antigen-specifickou imunitní odpověď. Cytokiny secernované primárně z leukocytů stimulují humorální a celulární imunitní odpověď, stejně jako aktivaci fagocytů. Některé cytokiny jsou exprimovány na povrchu buněk, jiné mohou být skladovány v extracelulární matrix. Jsou většinou produkovány po velmi krátké období po aktivaci buňky při imunitní nebo zánětlivé odpovědi.
Z historického hlediska mohou být cytokiny rozděleny podle jejich hlavního účinku do pěti tříd:
· Interleukiny (IL-1 až IL-18) – regulují interakci mezi leukocyty; některé jsou růstovými faktory zaměřené na hematopoetické buňky.
· Interferony (a, b, g, w) – jsou produkovány jako odpověď na virovou infekci; jsou však i potentními imunomodulátory; mohou podporovat anebo tlumit tvorbu protilátek z aktivovaných B-lymfocytů, dále mohou aktivovat makrofágy, NK-buňky a T-lymfocyty. Mají též přímou antiproliferační aktivitu a jsou cytostatické nebo cytotoxické vůči různým typům nádorových buněk.
· Chemokiny – působí při chemotaxi nebo zánětu (kupř. IL-8). Jsou to multipotentní cytokiny, které lokalizují nebo podporují zánětlivou reakci navozením chemotaxe (přitahováním zánětlivých buněk do místa afekce) a především aktivací zánětlivých buněk v postiženém místě; jsou též nezbytnými mediátory pro normální migraci leukocytů.
· Faktory stimulující kolonie (CSF) – ovlivňují růst a množení určitých typů progenitorových buněk Kupř. G-CSF je faktor stimulující kolonie progenitorových buněk granulocytů k proliferaci a diferenciaci; M-CSF ovlivňuje proliferaci
a diferenciaci kmenových buněk na makrofágy, a především diferenciaci na monocyty; GM-CSF je odpovědný za růst a vývoj progenitorů jak granulocytů, tak makrofágů.
· Tumor-nekrotizující faktory (TNF) – jsou odvozeny od makrofágů, mají antitumorovou aktivitu. Rodina TNF se skládá ze dvou molekulových jedinců, TNFa a TNFb. TNFa navozuje expresi jiných autokrinních růstových faktorů, zvyšuje odpovídavost buněk na růstové faktory a indukuje signální dráhy, které vedou k proliferaci. Kromě toho navozuje expresi řady proto-onkogenů v jádřě, stejně jako jiných interleukinů. TNFb je charakterizován schopností ničit řadu různých typů buněk anebo indukovat u jiných terminální diferenciaci. Indukce TNFb má za následek zvýšení IL-2 a interakci antigenu s receptory na T-buňkách.
Podle hlavního účinku možno cytokiny klasifikovat do 4 velkých skupin:
(a) Prozánětlivé cytokiny
Patří sem TNF, IL-1, IL-6. Jsou hlavními molekulami, které navozují a posilují každou zánětlivou odpověď. Jsou secernovány většinou buněk, a to už v počáteční fázi zánětu. Jejich účinek spočívá ve změnách v místě postižení: mobilizace buněk prezentujících antigen, aktivace endotelových buněk k expresi adhezních molekul. To se projeví vývojem a pomnožením zánětlivých buněk (leukocytů a monocyto/ makro-fágů). IL-1 a TNF také působí systémově a vedou k navození reakce akutní fáze, včetně vzniku horečky.
(b) Chemokiny
IL-8 je prototypem, má chemoatrakční účinek pro všechny známé migrující imunokompetentní buňky, IL-16 navozuje migraci u T-lymfocytů (CD4+), též u monocytů a eosinofilů; IL-3 je chemoatraktantem pro eosinofily. Chemokiny vytvářejí jakousi síť nad endotelovými buňkami a jsou potřebné pro vznik adhezních molekul na povrchu leukocytů; vytvářejí též chemotaktický gradient pro pohyb zánětlivých buněk.
(c) Cytokiny pro hematopoezu
Faktory stimulující kolonie (G-CSF, M-CSF, MG-CSF) a některé cytokiny (jako IL-3) hrají klíčovou úlohu pro vývoj zánětlivých buněk z progenitorů v kostní dřeni.; některé cytokiny indukují též specifickou diferenciaci z hematopoetických kmenových buněk.
(d) Imunomodulační cytokiny
Patří k nim především IL-2, IL-4, IL-5, IFNg a další. Jsou důležité zejména pro rozvoj T- a B-buněk po stimulaci. Navozují jak aktivaci, stejně jako určují typ imunitní odpovědi.
Cytokiny secernované TH-lymfocyty (CD4+) je možno rozdělit do 2 velkých skupin: (1) typ T1 a (2) typ T2. První typ (T1), produkovaný TH1-lymfocyty, hraje úlohu v celulární imunitě (patří sem IL-2, IL-12 a IFNg); typ T2 (Patří sem IL-4, IL-5, IL-10 a IL-15), produkovaný TH2-lymfocyty, má značný význam v humorální imunitě.
Účinek cytokinů Typu 1
Pro počáteční stadium aktivace je důležitý IL-2. Po iniciální stimulaci TH-lymfocytů (pomáhajících T-lymfocytů) buňkami prezentujícími antigen, je secernován IL-2, který buňky aktivuje jako antigen i jako mitogen zralé klidové T-lymfocyty. IL-2 interakcí se svým vysoce afinitním receptorem podporuje klonální expanzi efektorových T-buněk, původně aktivovaných antigenem.
IL-12 přímo navozuje iniciální vývoj Th1 buněk a tvorbu Th1 buněk secernujících IFNg. IL-12 je také asi supresorem produkce IgE navozené IL-4. IFNg kontroluje třídu protilátek tvořených B-buňkami, snižuje expresi antigenového komplexu MHC I. a II. třídy a zvyšuje účinnost zneškodňování intracelulárních parazitů pomocí makrofágů.
Účinek cytokinů Typu 2
Sekrece IL-4 Th2-buňkami vyvolává v rámci humorální odpovědi selektivní produkci isotypů imunoglobulinů IgG, IgA a IgE. IL-4 reguluje expresi povrchových antigenů na B-buňkách, což má za následek podporu antigen-prezentující kapacitu B-buněk.
IL-5 hraje důležitou úlohu jako eosinofilní hematopoetický růstový faktor. Také modifikuje funkci bazofilů a navozuje jejich diferenciaci. Má velmi důležitou úlohu ve vzniku přecitlivělostní reakce a jiných chorob sdružených s infiltrací eosinofily. IL-5 také stimuluje B-buňky k diferenciaci na buňky secernující imunoglobuliny.
IL-10 vykonává široké spektrum aktivity na řadu buněk, a to jak s imunosupresivním tak imunostimulačním efektem. IL-10 produkovaný Th2-buňkami inhibuje produkci cytokinů, hlavně IFNg, tvořenými v Th1-buňkách po aktivaci antigenem. Je též potentním regulátorem tlumícím buňkami zprostředkovanou imunitní odpověď, což způsobuje jeho silný protizánětlivý účinek.
IL-13 je pleiotropní cytokin, produkovaný aktivovanými Th2-buňkami. Má asi vliv na morfologii a vznik fenotypů u monocytů navozenou expresí IgE-receptorů a potlačením exprese komplxu MHC II. třídy. Také se účastní přesmyku produkce IgE a IL-4-dependentního IgG4 a syntézy IgE v přítomnosti T-buněk.
Cytokinové receptory
Pro účinek cytokinů, kterým ovlivňují růst a diferenciaci buněk, odvisí od jejich rozpoznání a vazbě na specifické receptory. Tyto receptory lokalizované na buněčné membráně převádějí příslušný signál do nitra buňky, kde spouštějí signální kaskádu. Vazba s příslušným ligandem dá vzniknout aktivnímu vícesložkovému komplexu, což často spočívá v oligomerizaci ligand-vázajících podjednotek s následnou transdukcí signálu až do buněčného jádra.
Cytokinové receptory lze podle jejich základní struktury klasifikovat do 4 skupin:
· Nadrodina IL-1 receptorů: IL-R1I, IL-1-RII, IL-1RAcP, IL-18Ra, IL-18Rb; CSF-1R, PDGF-Rb
· Třída I (pro hematopoetiny): IL-2Rb, IL-2Rg, IL-3Ra,b, IL-4Ra, IL-5Ra, IL-6Ra, IL-7a, IL-9R, IL-11R(gp130), IL-12Rb1,b2, IL-13R, IL-15R, GM-CSF-Ra,b,
G-CSF-R
(obsahuje ustálené motivy složení fragmentů řetězce tj. CCCC a Trp-Ser-X-Trp-Ser čili WSXWS)
· Třída II (pro interferony): IFNg - Ra,b (obsahují ustálený motiv CCCC)
· Nadrodina TNF-receptorů (TNF-R): TNF-RI, TNF-RII, CD40 (B-buňky), NGF-R
a dále Fas, CD27 (T, B-buňky) (obsahují opakující se sledy C1, C3, C2)