Buňky tukové tkáně
Adipocyty
Tuková tkáň je tvořena adipocyty (tukové buňky), vytvářející velké vnitřní vakuoly obsahující triacylglyceroly. Jádro a zbytky cytoplasmy jsou stlačeny až k okraji. Tukové buňky patří k největším v lidském těle. Mají oválný (okrouhlý) tvar, jsou-li osamocené, nebo polygonální tvar, jsou-li nahromaděny. Jejich velikost se různí, v průměru však činí 50 mm. Vznikají z lipoblastů, odvozených od mesenchymu, podobně jako fibroblasty. Na rozdíl od nich mají schopnost tvořit tukové vakuoly a skladovat tak tuk (triacylglyceroly). Když tukové vakuoly splývají do jedné velké, tyto buňky se nazývají unilokulární adipocyty, je-li vakuol více, pak se jedná o multilokulární adipocyty. Adipocyty slouží především jako energetická zásobárna. Kromě toho se podílejí na metabolismu dalších lipidových sloučenin. Některé z nich vytvářejí tzv. hnědý tuk, který je vyjádřen hlavně u hibernujících živočichů (ale též u člověka). Má význam pro tvorbu tepla, ocitne-li se organismus v chladu (důležité kupř. pro novorozence hned po narození). Chladový stres navodí vyplavení noradrenalinu, který aktivuje hormon-senzitivní lipasu, která hydrolyzuje triacylglyceroly na mastné kyseliny a glycerol. Oxidací mastných kyselin s dlouhým řetězcem v mitochondriích vzniká energie. Ta se však nevyužije jako energie chemická, ale mitochondriální transmembránový protein - thermogenin - umožňuje zpětný tok protonů, přenesených dříve do intermediárního prostoru mitochondrií ATP-asovým systémem. V důsledku toho není energie generovaná tokem elektronů spotřebovávána na tvorbu ATP, ale je uvolněna ve formě tepla.
Tuková buňka (adipocyt) tvoří rezervoár tělesné energie tím, že se expanduje nebo kontrahuje podle stavu energetické rovnováhy. Adipocyty při nadměrném příjmu postupně mění svoji velikost až do určité hranice, kterou je 1 mg hmotnosti. Po té dojde ke stimulaci diferenciace preadipocytů a dochází k produkci nových tukových buněk, kterých může přibývat neomezeně, takže jejich celkový počet v tukové tkáni stoupá. Jakmile se však adipocyt vytvořil, je nesnadné, aby byl opět dediferencován. I když obézní jedinec ztrácí na hmotnosti, počet jeho tukových buněk zůstává stejný. Jeho adipocyty získávají postupně normální objem; při pokračující ztrátě na váze pak objem podnormální.
Co způsobuje diferenciaci preadipocytu ve zralý adipocyt, není dosud úplně objasněno. Soudí se, že tento proces zahrnuje kaskádu transkripčních dějů, které vrcholí expresí aktivovaného receptoru-g pro proliferaci peroxisomů (PPARg = peroxisome proliferator-actived receptor-gamma) a dále CCAAT/enhancer binding protein-alpha (C/EBPa). PPARg je nukleární receptor, který řídí expresi nejen genů pro diferenciaci preadipocytů na zralé adipocyty, ale též genů regulujících ukládání lipidů nebo senzitivitu buněk vůči působení insulinu. Tento receptor je aktivován mastnými kyselinami i jejich metabolity a prostaglandinem J2. Kromě toho existují též syntetické ligandy a agonisti tohoto receptoru jako jsou thiazolidindiony, nesteroidní protizánětlivé léky. Na diferenciaci preadipocytu na zralý adipocyt nebo na udržení preadipocytu v nediferencovaném stavu se podílí řada dalších faktorů jako je komunikace buňka-buňka nebo buňka a extracelulární matrix. Mezi inhibitory diferenciace patří regulační molekula označovaná jako Pref-1. Je výrazně exprimována na plasmatické membráně preadipocytů, zasahujíc do extracelulární matrix doménou se 6 opakovanými sekvencemi EGF. Chybí na zralé tukové buňce. Dexamethason inhibuje transkripci Pref-1 a tedy podporuje adipogenezu.
Adipocyt však není pouze pasivním příjemcem a výdejcem tukových zásob, ale buňkou, která je aktivní v sekreci řady členů cytokinové rodiny jako je leptin, TNFa, interleukin 6 a další; podílí se cytokinovými signály na periferním ukládání energetických zdrojů, na mobilizaci a spalování triacylglycerolů, tedy na udržování energetické homeostáze organismu. Existence sítě signálních drah tukové tkáně, hierarchicky uspořádané, představuje metabolický repertoár, který umožňuje adaptaci organismu na široké spektrum různých metabolických podnětů jako hladovění, stres, infekce a krátkodobé periody nadměrného přívodu nutriční energie.
Poznámka:
Déletrvající nadměrný přívod nutriční energie vede k obezitě. Je to nejčastější metabolická choroba charakteru světové epidemie. Obezita je multifaktoriální onemocnění, definované zmnožením tělesného tuku, které vzniká vlivem pozitivní energetické bilance u geneticky predisponovaných jedinců. Většina obezit má charakter polygenní a vzniká v důsledku vzájemné interakce prostředí jak s geny přispívajícími ke vzniku obezity (obezitogenní), tak s geny, které chrání před manifestací obezity (leptogenní). V současnosti je známo asi 250 genů, které jsou vázány k fenotypovým charakteristikám obezity nebo souvisejí s jejím rozvojem. Tyto genetické faktory ovlivňují: (a) klidový i postprandiální energetický výdej a spontánní pohybovou aktivitu, (b) schopnost spalovat tuky, (c) energetický příjem působením na regulační centra v hypothalamu, která nastavují hodnotu tělesné hmotnosti, (c) výběr a preferenci stravy a návyk k ní.
Lipogeneze je stimulována dietou s vysokým obsahem sacharidů a je inhibována polynenasycenými mastnými kyselinami a hladověním. Tyto účinky jsou částečně zprostředkovávány hormony: inhibičně působí růstový hormon a leptin, stimulačně insulin. Leptin je proteohormon o Mr= 16 000 patřící do rodiny hematopoetických cytokinů, který je produktem OB–genu na chromosomu 7q31.3, a který hraje klíčovou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti. Je produkován diferencovanými adipocyty. Hlavním faktorem určujícím hladinu cirkulujícího leptinu je množství tukové tkáně. Koncentrace stoupá s indexem tělesné hmotnosti BMI = [hmotnost(v kg)]/[výška v m)]2 nebo s podílem tělesného tuku. I malé variace v množství tělesného tuku mají za následek výrazné rozdíly v hladině leptinu – od 0,03 mg/l u anorektických pacientů až po hodnoty > 100 mg/l u extrémně obézních jedinců. Hladina leptinu vykazuje závislost na věku (až do 20ti let). Biologický účinek leptinu je zprostředkován leptinovým receptorem (OB–R), který patří do rodiny receptorů cytokinů třídy I. Leptin působí snížení příjmu potravy (u pokusných zvířat) a zvýšený výdej energie, včetně thermogeneze. Kromě toho leptin ovlivňuje řadu endokrinních systémů. Tento účinek je zprostředkován působením na hypothalamus, a to na produkci neuropeptidu Y (NPY) – leptin potlačuje expresi a sekreci NPY, který je stimulátorem příjmu potravy a reguluje řadu hypofyzárních hormonů. Velmi zjednodušeně řečeno, leptin představuje signál z tukové tkáně, kterým je informován organismus o zásobě energie uskladněné v tukových depot. Zvýšená exprese leptinu u obezity je důsledkem chronického hyperinsulinismu a zvýšeného obratu kortisolu. Hladovění vede ke snížení leptinu, což se přisuzuje poklesu insulinu a účinku katecholaminů, které snižují expresi leptinu. Vzestup leptinu také nastává asi 4-7 h po jídle. Důležitou funkcí leptinu je schopnost vytvářet zásoby triacylglycerolů v adipocytech, zatímco ukládání do non-adipocytů je omezeno. Exces triacylglycerolů v non-adipocytech vede k poruchám funkcí buněk, ke zvýšené tvorbě ceramidu, což navozuje lipotoxicitu a lipoapoptózu prostřednictvím radikálu NO.. Skutečnost, že obsah triacylglycerolů v non-adipocytech se udržuje normálně ve velmi úzkých hranicích, bez ohledu na nadměrný přívod energie, zatímco obsah tuků v adipocytech je v souhlase se systémem homeostáze mastných kyselin v netukových tkáních. Je-li leptin deficientní nebo receptory leptinu dysfunkční, obsah triacylglycerolů v tkáních jako je kosterní sval, pankreatické ostrůvky, myokard se může zvýšit 10 -50krát, což ukazuje, že leptin je důležitý pro homeostázu intracelulárních triacylglycerolů. Přetížení buněk kosterního svalstva, kardiomyocytů nebo pankreatických ostrůvků respektive insulinorezistence vedou k lipotoxickému poškození myokardu a adipogennímu diabetu typu 2. Tomu může být zabráněno podáváním antisteatózových preparátů jako je troglitazon.
Endokrinní příčiny obezity
Některé endokrinní poruchy jsou spojeny s nahromaděním tukové tkáně a obezitou. Patří sem hypothyreóza, akromegalie, Cushingův syndrom, hyperprolaktinemie (ta bývá přičítána obezitě po porodu). Deficience růstového hormonu a hypogonadismus bývá spojen s adipozitou, ale nikoliv nutně s obezitou. Diabetes mellitus typu 2, který je také často sdružen s obezitou, mají pravděpodobně stejné genetické predispoziční faktory. Zvýšená rezistence na insulin a abdominální forma obezity jsou součástí tzv. Reavenova metabolického syndromu (syndrom X). Jde o asociaci několika rizikových faktorů, jejímž podkladem je zřejmě insulinová rezistence sdružená s obezitou, hypertenzí, hypertriacylglycerolemií, hyperglykemií, ke kterým přibyly další jako hyperurikemie, hirzutismus, dále poruchy krevního srážení a fibrinolyzy, mikroalbuminurie a vznik tzv. malých LDL částic; důležité je, že všechny tyto známky se spojují s vývojem předčasné aterosklerózy. Metabolický syndrom a jeho příčiny však nelze chápat jako projev opotřebení nebo stárnutí, ale je založen na geneticky disponovaném terénu.
Leptin je klíčový hormonální regulátor energetické bilance tím, že působí prostřednictvím neuronů v hypothalamu snížení chuti přijímat potravu (systematické podávání leptinu myším navozuje anorexii). Předpokládá se, že se tak děje aktivací fosfatidylinositol-3-OH kinasy [PI(3)K], která dále aktivuje transkripční faktor STAT3. Defektní aktivace PI(3)K v hypothalamových neuronech může snižovat schopnost leptinu podporovat úbytek hmotnosti u obézních jedinců. Farmakologické inhibitory PI(3)K-aktivity, jako je LY294002 a wortmannin, blokují leptinovou aktivitu in vitro.
Melanokortinové receptory pro hormon stimulující melanocyty (a-MSH) také snižují chuť přijímat potravu, ale jiným mechanismem: prostřednictvím cAMP a proteinkinasy A.
Pankreatický insulin, podobně jako leptin, působí jako aferentní signál pro hypothalamus a účastní se tak regulace množství tělesného tuku. Rezistence hypothalamu na tento účinek insulinu je obvykle sdružena s obezitou. Insulinem stimulovaná aktivace PI(3)K v periferních tkáních (nehypothalamových) je u obézních pacientů rovněž porušena.
Orexiny (hypokretiny) představují rodinu hypothalamových peptidů, které se účastní mechanismu iniciace spánku a chování vzhledem k příjmu potravy; orexin A podporuje příjem potravy prostřednictvím aktivace OX1 receptoru; orexin B aktivuje OX2; oba receptory mají vliv na stav bdění; OX2 je inhibičním autoreceptorem na neurony obsahující orexin.
GhrelinGrehlin je další faktor, který ovlivňuje rovnováhu mezi příjmem a výdejem energie. Původně byl objeven jako scházející článek v kontrole sekrece růstového hormonu, a to jako endogenní ligand pro nový sekretogenní receptor růstového hormonu (GH). Ghrelin je produkován v somatotrofních buňkách předního laloku hypofýzy a v neuronech hypothalamu; spolu s uvolňujícím hormonem růstového hormonu (GHRH) je nejmocnějším stimulem pro sekreci GH. Kromě této funkce však působí jako orexogenní (podněcující chuť k jídlu) signál z gastrointestinálního ústrojí pro mozek. Ghrelin je exprimován hlavně v neuroendokrinních buňkách žaludečního fundu, odkud je vylučován do krevní cirkulace. Plasmatická hladina progresivně stoupá při hladovění a klesá na minimum několik hodin po jídle. Aplikace ghrelinu v pokuse na zvířeti navozovala hyperfagii s následným vývojem obezitzy. Tento efekt spolupůsobí při účinku dvou dalších orexogenních peptidů: NPY (neuropeptid Y) a AGRP (agouti-related protein). Ghrelin tedy diriguje adaptaci na hladovění v chování, v metabolismu a v reakcích trávicího ústrojí a projevy odstraňuje poté, když došlo k nasycení. V průběhu hladovění kombinace sníženého insulinu a zvýšené sekrece růstového hormonu podporuje hydrolýzu zásobních triacylglycerolů a využívá ke krytí energie mastných kyselin. Hlad a chuť k jídlu jsou podněcovány poklesem cirkulujícího leptinu a insulinu. Oba faktory snižují chuť k jídlu chuť k jídlu centrálním účinkem inhibicí NPY v neuronech nucleus arcuatus a zvýšením koncentrace ghrelinu. Využití těchto nálezů při léčení obezity nebo nádorové kachexie je ve stádiu výzkumu.
Poznámka
Farmakoterapie obezity byla považována za krátkodobou pomoc pacientům, než se naučí potřebným návykům a nadále pak již sami dokáží natrvalo udržet optimální hmotnost. Takové očekávání se nevyplnilo a nejrůznější „programy rychlého hubnutí“ zcela selhaly. Obezitu je třeba léčit dlouhodobě, stejně jako kterékoli chronické onemocnění. Dlouhodobě užívané léky jsou prostředkem, který pacientům pomáhá udržet správný dietní režim a celkovou životosprávu. Jsou 2 základní kategorie schválených léčiv pro terapii obezity: (1) Léky snižující chuť k jídlu (anorektika) jako je fentermin nebo mazindol a sibutramin, (2) Léky inhibující hydrolýzu a absorpci tuků ve střevě, jako je orlistat. Ale pouze sibutramin a orlistat jsou vhodné pro dlouhodobou léčbu. Nutným předpokladem je však zachování dietního režimu. Třetí skupinou léků jsou preparáty zvyšující energetický výdej; zatím však ve stadiu zkoušení. Potravinová doplňky a „přírodní přípravky“ jsou hojně reklamou doporučovány, ale jejich účinnost byla jen málokdy potvrzena hodnověrnými studiemi.
Obezita jako chronický systémový zánět o slabé intenzitě
Je to nová hypotéza o vzniku obezity. Vychází ze skutečnosti, že obézní děti i dospělí mají zvýšenou hladinu C-reaktivního proteinu, interleukinu 6, TNFa i leptinu, o nichž je známo, že jsou markery zánětu. Mají blízký vztah k rizikovým faktorům kardiovaskulárních onemocnění. Vysvětluje to též zvýšené riziko diabetu, srdečních chorob a dalších chronických onemocnění u jedinců s nadváhou. Složitá interakce mezi několika neurotransmitery jako je dopamin, serotonin, neuropeptid Y, leptin, acetylcholin, hormon koncentrující melanin, ghrelin, oxid dusnatý, cytokiny, insulin a insulinové receptory v mozku v konečné fázi regulují a určují příjem potravy, Děti kojené mateřským mlékem po dobu delší než 12 měsíců nebývají obézní. Mateřské mléko je bohaté na vícenenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (PUFA) a mozek je zvláště bohatý na tyto kyseliny. PUFA inhibují produkci prozánětlivých cytokinů a podporují nárůst insulinových receptorů v různých tkáních, stejně jako účinek insulinu a určitých neurotransmiterů. PUFA podporují tvorbu kostních morfogenních proteinů, které se podílejí na neurogenezi, atím hrjí důležitou úloho při vývoji mozku a jeho funkcí. Předpokládá se, že vznik obezity může být důsledkem nedostatečného kojení, což má za následek marginální deficienci PUFA v době kritického vývoje mozku. To může být příčinou nerovnováhy ve strutuře, funkci a zpětnovazebným mechanismem účinku něterých neurotransmiterů a jejich receptorů; v konečném důsledku to vede k poklesu počtu dopaminových a insulinových receptorů v mozku. Tělesné cvičení podporuje tonus parasympatiku, má protizánětlivý účinek, zvyšuje mozkový acetylcholin a dopamin, což snižuje chuť k jídlu. Acetylcholin a insulin inhibují produkci prozánětlivých cytokinů a vykonávají negativní zpětnovazebný efekt na postprandiální inhibici příjmu potravy, částečně regulací účinku leptinu. Statiny, látky vázající se na g-receptor aktivovaného prliferátoru peroxisomů, nesteroidní protizánětlivé léky, kojenecká mléčná výživa obohacená o PUFA i podávání samotných PUFA, to vše potlačuje zánět a působí to proti vzniku obezity.