Patogeneze aterosklerózy

Obsah knihy

Patogeneze aterosklerózy

Ateroskleróza je systémové onemocnění postihující cévy tepenného řečiště (velké a střední); z klinického hlediska mají největší význam léze  srdečních věnčitých tepen, extrakraniálních tepen zásobujících mozek, ev. dalších orgánů (ledviny). Na patogenezi aterosklerózy se podílí komplex po sobě jdoucích událostí, zahrnujících rozvoj chronického zánětlivého  procesu stěny arterií jako odpověď na hemodynamické poškozování cévní stěny v nejvíce namáhaných místech, jejíž příčina nebyla odstraněna a proces nebyl neutralizován. To způsobuje  nejprve dysfunkci cévního endotelu s tvorbou cytokinů, adhezních molekul, růstových faktorů. Aktivované endotelové buňky přitahují do místa léze monocyty/makrofágy a T-lymfocyty z krevní cirkulace, buňky vaskulární hladké svaloviny z medie; subendotelový prostor se postupně zvětšuje; současné zvýšení permeability endotelové výstelky umožňuje pronikání lipoproteinových částic do tohoto prostoru, dochází v nich k lipoperoxidaci působením reaktivních forem kyslíku a dusíku, které nebyly zneškodněny antioxidačním mechanismem; uvolněný cholesterol je pohlcován makrofágy za vzniku pěnových buněk; stěna cévy se v místě poškození ztlušťuje (migrací a proliferací buněk hladké svaloviny, tvorbou extracelulární matrix, nekrotickými depozity z rozpadlých pěnových buněk), a dostává prokoagulační vlastnosti; celý proces vyúsťuje do tvorby  aterómu (aterómového plátu). Klinické příznaky se projeví, až když pokročilé léze stěny cévní se komplikují rupturou obalu ateromového plátu, krvácením do plátu, vznikem trombózy nebo embolu.

Obr. Schéma ztlušťování stěny artérie v průběhu aterogeneze

Příčiny endotelové dysfunkce vedoucí k ateroskleróze zahrnují hemodynamickou zátěž,  zvýšení a modifikaci LDL-částic, tvorbu reaktivních forem kyslíku a dusíku, zvýšený arteriální tlak, diabetes mellitus, genové alterace kódující progresi zánětlivé a reparační odpovědi, zvýšenou hladinu homocysteinu a také  přítomnost infekčních agens jako jsou herpetické viry, cytomegalovirus, virus Epsteina a Barrové, Hemophilus influezae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae nebo Helicobacter pylori. Dysfunkce endotelu, způsobená těmito vlivy, vede ke kompenzační odpovědi, která mění normální homeostatické vlastnosti cévního endotelu. Zvyšuje se adhezivita endotelových buněk vzhledem k leukocytům nebo krevním destičkám, roste permeabilita cévní stěny; endotelie získávají prokoagulační vlastnosti namísto antikoagulačních, zvyšuje se produkce vazoaktivních molekul, cytokinů, chemokinů a růstových faktorů.

Obr.: Schéma počáteční fáze dysfunkce endotelu

Když tato zánětlivá odpověď nedokáže vyvolávající příčiny odstranit a když není účinně neutralizována nebo potlačena obrannými mechanismy, postupuje ve svých účincích dále. Migrace a proliferace buněk hladké svaloviny pokračuje; myocyty pronikají do  oblastí zánětu, dochází k jejich aktivaci, tvorbě extracelulární matrix; dochází k nakupení makrofágů a T-lymfocytů v subendotelovém prostoru ve stěně cévy, která se takto ztlušťuje. Toto ztluštění je nejprve kompenzováno dilatací a lumen cévy zůstává zpočátku nezměněno (fenomén remodelace). Pokračující zánět zvyšuje počet makrofágů a lymfocytů, které se sem dostávají z krevního oběhu nebo vznikají na místě léze proliferací. Makrofágy fagocytují oxidovavané LDL-částice, které pronikly do intimy; vznikají z nich pěnové buňky. Aktivace makrofágů a T-lymfocytů  vede k dalšímu uvolňování cytokinů, chemokinů (monocytový chemoatraktant-protein 1 = MCP-1), hydrolytických enzymů a růstových faktorů, které navozují další poškození, eventuelně způsobují ložiskovou nekrózu. A tak postupující akumulace monocyto/makrofágů, migrace a proliferace buněk hladké svaloviny a tvorba fibrózní tkáně vede k dalšímu rozšiřování a restrukturalizaci léze, která se pokrývá vazivovou čepičkou, zakrývající lipidové jádro s nekrotickými hmotami (ateromový plát); to je stádium pokročilé komplikující léze arteriální stěny. Od určité doby arterie nemůže kompenzovat lézi pronikající do lumen cévy dilatací; to se  zmenšuje, což vede ke snížení průtoku cirkulující krve. Na zhrubělém povrchu léze (ateromového plátu) adherují trombocyty. Jejich aktivací se uvolňují granula obsahující cytokiny a růstové faktory, které spolu s thrombinem přispívají k další migraci a proliferaci buněk hladké svaloviny a monocytů. Aktivací destiček také vzniká arachidonová kyselina, která se přeměňuje (působením cyklooxygenasy) na prostaglandiny jako je thromboxan A₂, který je velice potentním vazokonstriktorem a látkou agregující trombocyty; z arachidonové kyseliny také vznikají (působením lipooxygenasy) leukotrieny, amplifikující zánětlivou reakci.

Pokud fibrózní čepička pohrývající ateromový plát zůstává dostatečně tlustá, nehrozí takové nebezpečí z obturace lumen arterie. Jakmile však dojde k jejímu ztenčování působením metaloproteinas (kolagenas, elastas, stromelysinu) uvolňovaných z makrofágů po aktivaci
T-lymfocyty, vzniká tak stádium nestabilního plátu, kdy hrozí ruptura plátu, průnik krve do jeho nitra a vznik obturujícího trombu. Uzávěr lumen cévy vede k akutní hypoxii, se všemi jejími důsledky pro zásobenou tkáň.

Obr.: Schéma ateromového plátu

Faktory aterogeneze
·        LDL-částice, které mohou být modifikovány oxidací, glykací (u diabetu), agregací, asociací s proteoglykany nebo inkorporací do imunních komplexů, jsou hlavní příčinou poškození stěny arterií. Když LDL částice  proniknou do subendotelového prostoru intimy, podléhají zde progresivní lipoperoxidaci a jsou fagocytovány makrofágy;  uvolněné cholesterolestery se akumulují a makrofágy se mění nakonec na pěnové buňky. Odstranění nebo sekvestrace oxidovaných LDL-částic v počáteční fázi má  protektivní účinek a minimalizuje škodlivý účinek na endotelie a hladkou svalovinu. Aplikace antioxidant jako vitaminu E snižuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a dusíku modifikovanými LDL-částicemi. Modifikované LDL-částice mají chemotaktický účinek na další monocyty,  podporují expresi genů pro faktor stimulující kolonie makrofágů (M-CSF) a promonocytový chemotaktický protein (MCP-1) z endotelií. Znamená to, že rozšiřují zánětlivou reakci stimulací replikace monocyto/makrofágů a přívod nových monocytů do místa poškození stěny. Zánětlivá odpověď sama má značný vliv na inkorporaci LDL do stěny arterie. Prozánětlivé cytokiny jako TNFa, IL-1 a  M-CSF zvyšují vazbu LDL na endotelie a hladkou svalovinu. Protiaterogenně působí reverzní transport cholesterolu do jater, který umožňují  HDL-částice, akceptorem cholesterolu jsou částice chudé na cholesterol (nascentní HDL).
Pohyb cholesterolu v organismu je schematicky znázorněn na dalším obrázku: 

Obr.: Pohyb cholesterolu v organismu

Pro přenos cholesterolu přes buněčné membrány je velmi důležitý kazetový transportér spojený s ATP (ABCA1). Je členem nadrodiny velmi důležitých transportérů řady látek; patří sem kupř. CFTR, který je chloridovým kanálem, mutovaným u cystické fibrózy; rovněž P-glykoprotein, vypuzující cytostatika z nádorové buňky je členem této nadrodiny.

Obr.: Schéma mechanismu transportu cholesterolu přes membrány

·        Homocystein - jeho zvýšená koncentrace v plasmě (> 14 mmol/l resp. 10,2 mmol/l) navozuje dysfunkci endotelu (zvyšuje oxidační stres alterací redox-thiolového stavu buňky, zvyšuje aktivaci proteinkinas, zvyšuje interakci mezi leukocyty a endotelem zvýšením adhezních molekul), ovlivňuje tlouštku intimy a medie arterií (stimuluje proliferaci vaskulární svaloviny, syntézu kolagenu, pravděpodobně ovlivněním cyklinu A, který navozuje vstup buňky z klidového stádia do cyklu dělení, podporuje PDFG, produkci fosfolipidových signálních molekul, aktivaci proteinkinasy C a indukci protoonkogenů c-fos a c-myc (v buňkách hladké svaloviny cév), pružnost stěny arterií (snižuje dostupnost NO, zvyšuje produkci kolagenu) a má prothrombotický účinek (inhibuje expresi a aktivitu thrombomodulinu, vazebnou aktivitu antithrombinu III vůči heparansulfát-proteoglykanu endotélií).  Podávání folátu, vitaminu B₁₂ a B₆ pomáhá hladinu homocysteinu normalizovat.

·        Diabetes (hyperglykemie, AGE)
     Hyperglykemie sdružená s diabetem přispívá ke vzniku oxidačního stresu, a tím k endotelové dysfunkci. Konečné produkty pokročilé glykace (AGE) mohou měnit buněčný metabolismus vazbou na specifický receptor (RAGE), který navozuje aktivaci NF-kB a intracelulární oxidační stres. Hyperglykemie podporuje adhezi leukocytů k endotelu zvýšením exprese VCAM-1 a dalších adhezních molekul na povrchu buněk; stejně jako navozuje aktivaci vaskulární hladké svaloviny. To vede ke zvýšení tonu stěny arterií, k větší proliferaci buněk hladké svaloviny a tím ke ztluštění intimy už v časné fázi aterogeneze.

·        Hypertenze
    Angiotensin II (hlavní produkt renin-angiotensinového systému), který je silným vazokonstriktorem a způsobuje hypertenzi, přispívá k rozvoji aterogeneze stimulací proliferace buněk cévní hladké svaloviny. Váže se totiž na specifický receptor (AT-1), což má za následek uvolnění reaktivních forem kyslíku a dusíku v různých buňkách stěny arterií. Oxidační stres navozuje atrakci a aktivaci monocytů, což vede k produkci  MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1). Cestou superoxidového aniontu nabuzeného AT-1 receptorem je stimulována tvorba ICAM-1 a VCAM-1 v endotelových buňkách; dochází k aktivaci fosfolipasy C (PLC) ® zvýšení koncentrace intracelulárního Ca²⁺ ® a kontrakci hladké svaloviny; zvyšuje se dále proteosyntéza a hypertrofie hladké svaloviny  stěny cévní. Receptor angiotensinu II (AT-1) také zvyšuje  aktivitu lipoxygenasy v buňkách hladké svaloviny, což podporuje zánětlivou reakci
a lipoperoxidaci LDL; exprimuje se receptor pro oxLDL – LOX-receptor. Angiotensin II  prostřednictvím aktivace svého receptoru AT-1 podporuje atherogenezi ve všech stádiích vývoje. Selektivní inhibitory receptoru AT-1, stejně jako inhibitory IkB-proteolýzy blokují tyto odpovědi a zpomalují rozvoj aterogeneze, zlepšují funkci vaskulárního endotelu a snižují podíl smrtelných případů u kardiovaskulárních onemocnění.

Obr.: Mechanismus účinku angiotensin-konvertujícího enzymu na aterosklerózu

Obr.: Mechanismus působení receptoru pro angiotensin II (AT-1) na rozvoj aterogeneze a kardiovaskulárního onemocnění

V poslední době byl identifikován další enzym, který podobně jako ACE (enzym konvertující angiotensin-I) a který dostal zkratku ACE2, je karboxypeptidasa, která katalyzuje odštěpování C-terminálního konce angiotensinu I. Na rozdíl od ACE, který odštěpuje z dekapeptidu 2 aminokyseliny, dávajíc vzniknout oktapeptidu (=angiotensin II), ACE2 odštěpuje pouze 1 koncovou aminokyselinu za vzniku nonapeptidu, který se po další peptidolýze mění na heptapeptid; ten má pravděpodobně jiné vlastnosti vzhledem k účinku na krevní tlak; nepůsobí vazokonstrikci, ale vazodilataci, a tedy nezvyšuje krevní tlak. Uvažuje se, že by to mohl být ochranný účinek na kardiovaskulární systém proti patologicky přehnanému efektu angiotensinu II.   

·       Infekce
Je stále více důkazů, že chronická infekce má souvislost s rozvojem aterogeneze. Byla nalezena přítomnost herpetických virů a Chlamydia pneumoniae v ateromových plátech a zvýšený titr protilátek proti různým infekčním agens (Helicobacter pylori, cytomegalovirus, virus Epsteina a Barrové, Hemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae) u pacientů s akutním koronárním syndromem. Rovněž chronický zánět periodontia je považován za přispívající faktor rozvoje aterosklerózy. Infekce cévní stěny indukuje tvorbu látek, které napomáhají rozvinout dysfunci endotelu i cévních svalových buněk.

·        Zánětlivá reakce
Zánět je fylogeneticky nejstarším typem obranné reakce organismu na různá poškození, který má za cíl odstranit příčinu, lokalizovat poškození, odstranit poškozenou tkáň s následnou regenerací či reparací tkání, které provázejí obnovení jejich funkcí. Na rozvoji zánětu se podílí endotel, trombocyty, leukocyty, koagulační systém a komplement a všechny prozánětlivé mediátory. Existují predilekční místa v arteriálním řečišti (bifurkace, kurvatury, větvení), kde dochází k poškození stěny cévní  změnami v proudu krve, zvýšenou turbulencí a pod. Endotel v těchto místech na to odpovídá tvorbou specifických molekul, odpovědných za adherenci, migraci a akumulaci monocytů
a T-lymfocytů. Tyto adhezní molekuly (selektiny, ICAM, VCAM) působí jako receptory pro glykokonjugáty a integriny na monocytech a T-buňkách. Interakce leukocytů pronikajících stěnou cévy a krevních destiček  s endotelovýmí buňkami nebo buňkami hladké svaloviny se děje za pomocí chemoatrakčnch molekul, trombocyto-endotelových adhezních molekul, monocytového chemotaktického proteinu 1, osteopontinu. Změny způsobené krevním proudem mění expresi genů pro tyto molekuly ovlivněním jejich promotorů. (kupř. geny pro ICAM 1, B-řetězec růstového faktoru krevních destiček nebo tkáňového faktoru). Na poškozených místech stěny arterií dochází nejprve k rolování a adherenci monocytů a T-lymfocytů.

·       Kouření cigaret
Cigaretový kouř odbsahuje více než 4 500 různých sloučenin, kromě známých kancerogenů řadu toxických látek jako CO, NH₃, akrolein, aceton, nikotin, benzpyreny, hydrochinon, oxidy dusíku. Mnohé tyto sloučeniny modulují funkci imunokompetentních buněk. Kupř. akrolein působí na funkci leukocytů, snižuje rezistenci vůči infekci. Chronická exposice vůči benzpyrenům snižuje množství lymfoidní tkáně. Hydrochinon brzdí rozvoj T-lymfoblastů, znesnadňuje buněčný cyklus dělení. Nikotin má na imunitní systém řadu účinků. Nejdůležitější je účinek imunosupresivní; ovlivňuje jak přirozenou tak získanou imunitu.  

Obr.: Schéma mechanismu rozvoje aterogeneze

Odpověď buněk na podněty způsobujíci aterogenezi se děje prostřednictvín signálních drah. Mezi nejznámější signalizaci zánětlivé a proliferační odpovědi patří dráha MAPK (mitogeny a stresem aktivovavá proteinkinasa). Její velmi zjednodušené schéma je na následujícím obrázku.

Obr.: Signální dráha MAPK

Centrální úlohu při buněčné transdukci signálů odpovídajících na aterogenní stimuly hrají tzv. transkripční faktory jako je nukleární faktor kappa B (NFkB), dále receptory aktivovaného proliferátoru peroxisomů (PPAR) a aktivátorového proteinu 1(AP-1)

·        Schéma účinku NFkB při aterogeneze je znázorněno na dalším obrázku. Tento cytoplasmatický transkripční faktor je v inaktivním stavu, vázán v komplexu s inhibitorovými molekulami IKK-a,b,g. Řada různých stimulů prostřednictvím signálních drah aktivuje   NFkB tím, že fosforyluje jeho inhibitor, který je pak rychle degradován v proteosomech. Uvolněné diméry NFkB jsou translokovány do jádra
k příslušným genům, kde navodí transkripci, vedoucí k tvorbě různých cytokinů, chemokinů, leukocytových adhezních molekul; aktivují dále geny podporující proliferaci, ale i apoptózu buněk podílejících se na patologii stěny cévní. NFkB ale také aktivuje geny pro expresi svého vlastního inhibitoru (IKK), což zpětně inhibuje jeho aktivaci (autoregulační systém). Tedy jeho úloha v rozvoji aterosklerózy je velmi komplexní a integrační.

Obr. : Schéma účinku NFkB při rozvoji aterosklerózy

Chemokiny jsou odpovědné za chemotaxi a nahromadění makrofágů v tukových proužcích. Aktivace monocytů a T-buněk vede ke zvýšené tvorbě receptorů na jejich povrchu, stejně jako k produkci glykoproteinových molekul vážících selektiny, k tvorbě integrinů, které se napojují na adhezní molekuly superrodiny imunoglobulinů (VCAM-1, ICAM-1), a k tvorbě receptorů vázajících chemoatraktanty (kupř. MPC-1, monocytový chemoatrakční protein-1). Tato interakce ligand-receptor aktivuje dále monocyty, navozuje jejich proliferaci
a ohraničuje zánětlivý proces v místě léze. Byla také identifikována nová skupina transmembránových proteinů nazvaná disintegriny (též metalloproteinase-like cystein-rich proteins, MDC), které se podílejí na interakci buňka-buňka. Jejich extracelulární segment má sekvenci podobnou určitému úseku metaloproteinas, který umožňuje aktivaci kupř. TNFa. Nebyly prokázány v normálních arteriích, ale jeden člen – MDC15 - byl nalezen v aterosklerotických lézích. Soudí se, že jejich metaloproteinasová aktivita by mohla odštěpovat z povrchu leukocytů adhezní molekuly jako jsou L-selektiny, které se tak dostanou do plasmy, kde mohou být stanoveny (možný test na přítomnost chronického zánětu). K potlačení projevů chronického zánětlivého procesu a ke snížení agregace krevních destiček je doporučováno preventivní podávání aspirinu (75 mg/den), s upozorněním na možné komplikace jako je poškození žaludeční sliznice nebo krvácení do mozku (hemoragické mozková mrtvice).

* PPARa,b,g (peroxisome proliferator receptors)
Tvoří skupinu jaderných hormonálních receptorů. Přirozeným ligandem jsou mastné kyseliny,  leukotrien LTB4, prostaglandiny (A, D, J, 15-PGJ2). Mezi farmakologické přípravky s afinitou k PPAR patří  fibráty a thiazolidondiony (TZD).

 PPARa zvyšuje transkripci genů pro apolipoprotein AI a AII a zlepšuje tím reverzní transport cholesterolu; negativně reguluje syntézu prozánětlivého enzymu cyklooxygenasy 2 (COX-2). Je hlavně exprimován v játrech, svalstvu, ledvině a v srdci, kde především stimuluje b-oxidaci mastných kyselin. Kontroluje plasmatický transport lipidů působením na metabolismus triacylglycerolů a cholesterolu, modulací syntézy a katabolismu žlučových kyselin v játrech.
 PPARg podporuje buněčnou diferenciaci, především reguluje diferenciaci adipocytů a podporuje ukládání tukových zásob. V makrofázích inhibuje sekreci iNOS, gelatinasy B a odklízecího receptoru A; u monocytů je jím inhibována sekrece IL-1, IL-6 a TNFa. Protizánětlivý účinek konjugované linolové kyseliny v dietě se děje  prostřednictvím PPARg (dochází ke snížení transkripční aktivity pro IFNg, iNOS, COX-2 a TNFa). PPARg a PPARa inhibují výrazně migraci endotelových buněk navozenou VEGF.

Vazba ligandu (mastné kyseliny) navodí tvorbu heterodimerního komplexu s X-receptorem retinoidů (RXR), který reguluje transkripci. 

PPARb/d  jsou exprimovány v řadě tkání; fyziologický význam zatím není objasněn, pravděpodobně kontrolují adipogenezi.

Obr.: Signální dráha PPAR

Relativní riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění je možno určit vyšetřením hsCRP a poměru celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu.

Tab.: Relativní riziko koronární příhody určené dle poměru celkový choledterol/HDL-C a koncentrace bazální hodnoty CRP

Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob a aterosklerózy

·        V oblasti léčby hypertenze přineslo poslední desetiletí řadu poznatků: Byla potvrzena důležitost terapie systolické hypertenze u starších osob; byla potvrzena rovnocennost „klasických“ antihypertenziv – diuretik a b-blokátorů – s novějšími léky – inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) a blokátory kalciového kanálu druhé generace. Z perspektivních antihypertenziv je možno jmenovat inhibitory vasopeptidas; jsou to tzv. duální inhibitory; blokují nejen účinek ACE, ale i účinek neutrálních endopeptidas (NEP). Inhibují tak nejen přeměnu angiotensinu I na angiotensin II a degradaci bradykininu, ale též zpomalují inaktivaci natriuretických vasopeptidů jako ANP, BNP, CNP i adrenomedulinu. Vedle mohutného vasodilatačního účinku je zde i účinek natriuretický. Nový preparát má název omapatrilát. Nevýhodou je však mírné zvýšení výskytu angioedému. Další zástupci této skupiny antihypertenziv jsou sampatrilát
a gemopatrilát. Zkouší se léčiva selektivně blokující neutrální peptidasy, tzv. inhibitory neutrálních peptidas (candoxatril). Novinkou je blokátor aldosteronových receptorů – eplerenon - , který na rozdíl od spironolaktonu má minimální efekt k androgenním
a gestagenním receptorům.

·        V terapii dyslipidemií zůstávají „zlatým standardem“ statiny při léčbě hypercholesterolemie. Na obzoru je nový preparát - rosuvastatin - jehož předností je výraznější vliv na aterogenní LDL a velká terapeutická šíře (snížení o 35% při dávce  1 mg až 67% s dávkou 80 mg). Statiny však mají též účinek protizánětlivý, který je nezávislý na účinku hypolipidemickém.  Byla objasněna úloha fibrátů: zasahují do regulačních proteinů (PPAR) řídících syntézu lipoproteinové lipasy a některých apolipoproteinů. Velké naděje se vkládají do inhibitorů enterohepatálního cyklu žlučových kyselin. Známý cholestyramin (pryskyřice vážící sterolové jádro) byl doplněn o nové specifické neabsorbovatelné inhibitory resorpce žlučových kyselin v ileu (Na⁺/bile acids cotransporter inhibitors - IBAT). Na rozdíl od dříve používaných pryskyřic mají tyto polymery, díky rozvětvené struktuře, větší vazebnou plochu, jsou i lépe snášeny a neinterferují s absorpcí jiných léčiv. Preparát colesevelam vede ke snížení LDL-cholesterolu o 40%. Podobnou skupinou léků jsou preparáty zabraňující vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě; příkladem je ezetimib. Další novinkou v léčbě dyslipidemií jsou inhibitory acyl-CoA:cholesterol-acyltransferasy, které blokují reesterifikaci cholesterolu zejména v játrech, i v jiných tkáních. Tím také blokují nahromadění cholesterolu v makrofázích a snižují tak jejich přeměnu v pěnové buňky; příkladem je avasimib.

Obr.: Lokalizace účinku hypolipidemik

           1 - inhibice transportu žlučových kyselin (colesevelam)
           2 - inhibice absorpce cholesterolu: (pryskyřice, ezetimib)
           3 - fibráty
           4 - statiny, nový: rosuvastatin
           5 - inhibice acyl-CoA:cholesterol-acyltransferasy (avasimib)
           6 - inhibice lipolýzy (kyselina nikotinová a deriváty)
  TG - triacylglyceroly, CH - cholesterol     

Obr.: Sekundární prevence rozvoje aterosklerózy

·       Antiagregační, antitrombotická a protizánětlivá terapie
Je už déle známý antiagregační a protizánětlivý účinek malých dávek (70 mg/den) kyseliny acetylosalicylové (aspirin). Inhibuje aktivitu cyklooxygenasy, která katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin H₂ (prekursor prostaglandinů, thromboxanu, prostacylinu). COX má dvě formy:  isoenzym COX-1, který má konstituční charakter, a isoenzym COX-2, který je inducibilní. Za antitrombotický (antiagregační) účinek aspirinu je odpovědný útlum syntézy thromboxanu (TXA₃) v destičkách. Současná inhibice tvorby prostaglandinu (PGE₂) je však nežádoucí efekt – odstraňuje se jeho příznivý vliv na ochranu žaludeční sliznice. Ten by neměly mít selektivní inhibitory COX-2 tzv. coxiby (Celecoxib, Etodolac, Meloxican, Rofecoxib). Do  jaké míry jsou skutečně výhodnější při sekundární prevenci aterosklerózy zůstává zatím otázkou. Nejnověji se zkoumá aplikace  tzv. duálních inhibitorů metabolitů arachidonové kyseliny jako je licofelon, který kromě COX inhibuje též další enzym – 5-lipooxygenasu, která katalyzuje tvorbu prozánětlivého leukotrienu B₄ (LTB₄).

·        Terapie ischemie kardiomyocytů
Vedle standardní antianginózní léčby, vedoucí k zlepšení koronární perfúze a snížení nároků myokardu, se začíná používat nová skupina metabolicky aktivních léků, které zlepšují energetické hospodářství myokardu a snižují tkáňovou acidózu. V principu jde při získávání zdroje energie o převedení pro situaci hypoxie méně výhodné b-oxidace mastných kyselin na glykolýzu. Podává se inhibitor ketoacyl-CoA-thiolasy -  trimetazidin nebo nověji ranolazin. Podpora glykolýzy na úkor oxidace mastných kyselin může být navozena též blokádou přenosu mastných kyselin do mitochondrií inhibicí karnitin-palmitoyltransferasy (etomoxir).

Poznámka: Evoluční hypotéza o společných zdrojích příčiny aterosklerózy a insulinové rezistence (diabetu)

    V prehistorii člověka byly hlavní příčinou smrti infekce a dlouhodobý nedostatek potravy. Lidský genom byl proto zaměřen na podporu zvládnutí infekcí (podpora imunity a odpověď na zánět) a na zvládnutí metabolické situace v době krize (udržení glukoneogeneze po dlouhou dobu v době malnutrice). Znamená to, že přežívali jedinci, kteří byli na tuto situaci lépe adaptováni, tj. u nichž byla podporována zánětlivá odpověď, a kteří měli mírnou insulinovou rezistenci. Je třeba si uvědomit, že naši prehistoričtí předci měli jiný životní styl než  současný moderní člověk; měli stálou vysokou fyzickou aktivitu a byli na bohaté proteinové výživě bez čistých cukrů; neměli aterosklerózu ani diabetes. Je proto možné, že adaptace na podmínky života našich předků se změnila v maladaptaci u člověka při dnešním sedavém způsobu života s přebytkem sacharidů v nadměrné kalorické výživě a kdy obvyklé infekce nejsou závažným nebezpečím. Ukazuje se, že rizikové faktory aterosklerózy a diabetu se překrývají a že obě choroby mají společného (podobného) předchůdce, spočívající na zánětlivé a pravděpodobně i genetické bazi. Podporují to nálezy ukazující, že insulinová rezistence a diabetes mají úzký vztah k mírnému zánětu  a k alteraci v imunitním systému. Bylo též prokázáno, že adipocyty produkují prozánětlivé cytokiny, tedy že centrální obezita je svázana s aterogenezí a diabetem. Zvýšení CRP a IL-6 predikuje aterotrombózu. Tyto úvahy jsou důležité pro prevenci a terapii aterosklerózy i diabetu.